Nuevo síndrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulación de la transcripción, proceso por el que las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA, es crucial para el correcto funcionamiento de las células. Especialmente durante el desarrollo embrionario, cualquier alteración en este mecanismo puede tener consecuencias importantes en el individuo.
Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia han identificado un nuevo síndrome causado por mutaciones de novo en el gen AFF4, implicado en la regulación de la transcripción durante el desarrollo, resultado que arroja luz sobre los mecanismos de acción que intervienen en este proceso a lo largo del desarrollo y sus efectos sobre el programa de expresión del genoma humano.
Mediante secuenciación del exoma completo los investigadores, dirigidos por Ian D. Krantz, encontraron mutaciones que provocaban un cambio de aminoácido en el gen AFF4 en tres niños con un síndrome nuevo que comparte varios de los rasgos típicos del síndrome de Cornelia de Lange. Este nuevo cuadro clínico recibió el nombre de CHOPS, acrónimo, en inglés, derivado de los síntomas que se presentan: desorden cognitivo con rasgos faciales característicos, defectos cardíacos, obesidad, problemas pulmonares, baja estatura y displasia esquelética.
AFF4 codifica para uno de los componentes del complejo de super elongación (SEC en sus siglas en inglés), grupo de proteínas encargadas de controlar la fase de elongación de la transcripción, en la que la ARN polimerasa II cataliza la producción de la cadena de ARN. En los niños con mutaciones en el gen AFF4, las mutaciones provocan resistencia a la degradación de la proteína AFF4, por lo que esta se acumula, modificando la distribución de la ARN polimerasa II en el genoma y con ella, el patrón de expresión que muestran las células de los pacientes, ambos mecanismos confirmados por los investigadores a través de experimentos de inhibición de la expresión del gen.
Dada la similitud fenotípica entre el nuevo síndrome y el síndrome de Cornelia de Lange, los investigadores compararon la expresión génica de fibroblastos obtenidos de ambos tipos de pacientes, encontrando patrones similares en ambas condiciones, lo que apoya la hipótesis de que en ambas condiciones intervengan procesos patológicos comunes. A través de diferentes experimentos, el equipo de Krantz determinó que la distribución alterada de AFF4 afecta a la unión de la cohesina a la ARN polimerasa II en el síndrome CHOPS, de forma inversa a lo que sucede en el síndrome de Cornelia de Lange, en el que la distribución alterada de la cohesina afecta a la unión de AFF4. Así, los investigadores confirmaron mecanismos comunes en ambas enfermedades
El síndrome CHOPS constituye el primer desorden del desarrollo humano causado por mutaciones en la línea germinal en el gen AFF4. Las conclusiones del trabajo ponen de manifiesto la importancia de la regulación de la función de la ARN polimerasa II para el correcto funcionamiento del programa de expresión génica durante la embriogénesis humana y ofrecen una nueva perspectiva para los pacientes que presenten los síntomas del nuevo síndrome. “Los resultados de la investigación ofrecen beneficios prácticos y emocionales para las familias,” indica Krantz, que ya participó en la identificación del primer gen asociado al síndrome de Cornelia de Lange. “Los médicos podrían solicitar pruebas más apropiadas para monitorizar y manejar cuestiones médicas específicas derivadas del síndrome CHOPS. Esto significa también, que las familias y los niños pueden finalizar su ‘odisea diagnóstica’- la procesión frustrante de pruebas y tratamientos sin éxito que se produce de forma frecuente al tratar de encontrar respuesta para las familias que tienen un niño afectado por un desorden complejo no diagnosticado.”
Referencia: Izumi K, et al. Germline gain-of-function mutations in AFF4 cause a developmental syndrome functionally linking the super elongation complex and cohesin. Nat Genet. 2015 Mar 2. doi: 10.1038/ng.3229.
Transcripción, producción de ARN mensajero. Imagen cortesía de Marta Yerca
