Una vez más, la combinación de la observación clínica y las últimas tecnologías de secuenciación del ADN ha permitido identificar las causas de una enfermedad desconocida de difícil diagnóstico. El caso, seguido y resuelto por investigadores de la Universidad de Yale, EEUU, se ha publicado en Nature Genetics.

El estudio comienza con un paciente de tan solo una semana de edad, que presentaba síntomas de enterocolitis, con elevados niveles para los marcadores de proceso inflamatorios y sin evidencias de infección. Tras desarrollar problemas respiratorios y hemorragias en pulmones, intestino y cerebro, el paciente falleció sin haber podido determinar las causas de su enfermedad.

Dos días después del funeral, el padre del niño, Erik Drewniak, era hospitalizado con los mismos síntomas. Descartada la posibilidad de un agente infeccioso y tras conocer el historial médico del padre, con recurrentes episodios de fiebre y una hospitalización en la infancia con los mismos síntomas que había presentado su hijo, los médicos se plantearon si la causa de la misteriosa enfermedad sería la misma que la del niño fallecido.

En primer lugar, los investigadores estudiaron la presencia de síntomas en otros miembros de la familia. Ambos antecesores de Erik Drewniak eran sanos y no habían tenido ningún problema de salud similar. Sin embargo, su otro hijo, medio hermano del bebé fallecido, ya había presentado episodios febriles y signos de inflamación crónica. La posibilidad de una enfermedad genética ya se había planteado durante la hospitalización del niño fallecido, lo que había llevado a la obtención de su ADN y la secuenciación de su exoma (parte del genoma que codifica para proteínas) y el de sus padres. Comparando el exoma del padre y del niño, los investigadores identificaron variantes genéticas no presentes en las bases de datos. Una de ellas provocaba un cambio de aminoácido en la proteína codificada por el gen NLRC4 (NLR family, CARD domain containing 4), la cual forma parte del complejo del inflamasoma, responsable de la activación de los procesos inflamatorios en el sistema inmune innato. Dicha mutación no había sido heredada de los padres de Erik, sino que era “de novo”, es decir, se había producido en una de las células germinales de los padres o en el embrión. Posteriormente, Erik la había transmitido a sus hijos.

Diferentes análisis funcionales y bioquímicos confirmaron la variante como responsable de activar los mecanismos inflamatorios en ausencia de una infección, lo que permitió a los investigadores diseñar un tratamiento adecuado. “Este es un magnífico ejemplo de lo que puede hacerse en Yale, combinando la observación clínica incisiva con la secuenciación del genoma, y análisis computacional y bioquímico,” indica Richard Lifton, uno de los codirectores del trabajo.

Barbara I. Kazmierczak, también codirectora del estudio, reconoce la tragedia de no poder salvar al bebé, pero afirma que gracias a que su enfermedad se pudo diagnosticar al padre y a su otro  hermano. Además, puesto que existe un inhibidor de la cascada inflamatoria causada por la mutación, los resultados tienen implicaciones terapéuticas para otros pacientes que presenten esta enfermedad rara.

Referencia: Romberg N, et al. Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/ng.3066.

Fuente: http://news.yale.edu/2014/09/14/infant-s-mysterious-death-leads-discovery-family-disease