Beatriz Blanco Redondo, Leipzig University, RSI-Department of General Biochemistry
La Esclerosis Lateral Amiotrófica, más conocida como ELA o en inglés ALS, es una enfermedad devastadora y muy grave con una complejidad genética elevada. Puede ser causada por mutaciones en un gran número de genes con diversa función.
Usando genética en ratones, hemos podido generar y caracterizar diversos animales y modelos celulares para explorar los diferentes mecanismos de la enfermedad y, así, poder descubrir los caminos que esta sigue para la degeneración de las neuronas motoras que podrían usarse como dianas terapéuticas.
En una publicación de Nature Medicine mostramos cómo ratones generados con dos tipos de mutaciones en el gen llamado FUS (Fused in sarcoma), P517L (el equivalente en humanos a P525L) y que causan una forma agresiva y temprana de la enfermedad en humanos, son capaces de reproducir características de la enfermedad tales como la degeneración de las neuronas motoras o de las uniones neuromusculares, así como la localización errónea de la proteína en agregados en las células. Hemos podido demostrar que eliminar el gen completamente no es suficiente para causar este fenotipo y que los animales homocigotos para ambas mutaciones presentan un fenotipo mucho más grave, dando a entender que las mutaciones cursan con una ganancia de toxicidad.
Con estos resultados nos preguntamos si habría algún fármaco en el mercado que fuera eficaz para paliar la enfermedad en estos ratones. Contactamos con IONIS Pharmaceuticals, concretamente con Frank Bennett, que nos habló sobre el fármaco que estaban elaborando para el gen FUS. Se trata de un tratamiento de oligonucleótidos antisentido, más conocido en inglés como ASO (Antisense Oligonucleotide). Es un trozo de ARN que es capaz de unirse al ARN mensajero del gen en cuestión y destrozarlo para que no fabrique proteína. En este caso, el trozo de ARN del ASO era una secuencia homóloga en humanos y ratones, lo que hacía este fármaco ideal para el estudio.
Se hizo una única inyección intracerebroventricular (ICV) en ratones recién nacidos y se les hizo un seguimiento durante aproximadamente seis meses. En este tiempo la cantidad de proteína FUS tanto en ratones control como con la mutación disminuyó considerablemente indicando que ASO estaba funcionando. Se pudo observar que a los 4 meses los ratones no mostraban degeneración y que la localización de la proteína en la célula era la correcta. Con este prometedor resultado y la coincidencia de tener una paciente recién diagnosticada con la mutación de FUS P525L se decidió pedir permiso para inyectar este fármaco a esta paciente.
El ensayo clínico se aceptó y a la paciente, que en ese momento tenía 25 años y una rápida progresión de la enfermedad y que había perdido a su hermana gemela a los 17 con la misma enfermedad, se le empezó a inyectar dosis del fármaco con un total de 12 dosis en 10 meses. En el momento del comienzo del ensayo clínico (a los 6 meses del diagnóstico) la paciente ya presentaba parálisis y necesitaba de respiración artificial.
Se vio que después de empezar el tratamiento la progresión de la enfermedad se desaceleró, pero desafortunadamente la paciente murió al año de empezar el tratamiento.
El tejido post mortem reveló que los niveles de la proteína FUS habían bajado considerablemente y que la paciente ya no mostraba una localización errónea de la proteína con agregados en las células tan característica de la enfermedad, entre otros resultados. El tratamiento parece funcionar, aunque será necesario empezar con pacientes que no muestran signos de la enfermedad pero que tienen un historial familiar de esta y, por consiguiente, la mutación. Este estudio está actualmente en Fase 3.
Referencia: Korobeynikov, V.A., Lyashchenko, A.K., Blanco-Redondo, B. et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med. 2022. 28, 104–116. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01615-z
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