Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio del Instituto Scripps ha identificado una proteína que podría contribuir a desarrollar tratamientos opioides más efectivos y seguros.  Para encontrarla el equipo de investigadores ha realizado un rastreo molecular en gusanos C elegans a los que se había introducido un receptor humano opioide.

Muchos de los analgésicos más potentes en la actualidad, como la morfina o el fentanilo,  son opiáceos u opioides. La acción de estos fármacos contra el dolor se produce a través de su interacción con receptores opioides presentes en las neuronas del sistema nervioso central. Lamentablemente, la activación de estos receptores también es responsable de sus efectos adversos, entre ellos, la adicción. En la actualidad, la adicción y el consecuente abuso de fármacos opiáceos y opiodes representan un problema de gran relevancia social y sanitaria, por lo que existe un gran interés en desarrollar nuevos fármacos analgésicos o estrategias con las que sea posible reducir la dosis de los ya disponibles.

Existen diferentes tipos de receptores opioides. Sin embargo, los que presentan mayor efecto analgésico son los receptores mu, proteínas G (GPCRs) que cuando se activan inician una cascada de respuestas en la célula que controlan diversos procesos fisiológicos. Una posible estrategia para mejorar la seguridad y eficacia de los analgésicos opioides podría ser modular la acción de estos receptores mu. El equipo de investigadores del Instituto Scripps ha utilizado el nematodo Caernohabditis elegans para identificar y caracterizar posibles moduladores de los receptores mu.

Caernohabditis elegans es un modelo animal ampliamente utilizado en biología. Cada gusano C. elegans tiene alrededor de 1 000 células somáticas, cuyo origen celular ha sido perfectamente definido en los últimos años. Además, su pequeño tamaño, transparencia y simplicidad favorecen que se puedan estudiar funciones fisiológicas y modelar diferentes enfermedades.

Los investigadores desarrollaron una plataforma para rastrear qué genes están relacionados con la actividad de los receptores opioides mu. El equipo partía de una línea de C. elegans que expresa el receptor opioide mu presente en humanos y responde al fenanilo. Cuando se suministra esta sustancia a los animales, éstos reducen su movimiento deforma reversible, lo que indica que el mecanismo de pérdida de sensibilidad al opioide está conservado y funciona de forma similar a lo que ocurre en humanos.

Los investigadores indujeron mutaciones en más de 2 500 gusanos que expresaban el receptor opioide mu humano y analizaron su descendencia (más de 600 0000 animales) para detectar mutantes que presentaran una sensibilidad anormal a la morfina o al fentanilo. Un segundo análisis de los 900 mutantes que encontraron permitió acotar el número de candidatos. Los candidatos más prometedores eran dos mutantes extremadamente sensibles a los opioides.

A través de estudios genéticos los investigadores identificaron dos genes responsables de la hipersensibilidad en sendos mutantes. El primero de ellos era un gen homólogo a un canal de calcio humano para el que existen evidencias de una modulación de los receptores opioides. Este resultado representaba una prueba de que la aproximación utilizada era correcta.

El segundo gen codificaba para una proteína denominada FRPR-13 que es una proteína GPCR huérfana,  lo que quiere decir que no se conoce la molécula que actúa como ligando de la misma y activa su función. Los investigadores demostraron en C. elegans que FRPR-13 modifica la sensibilidad a los opioides. El siguiente paso era por tanto, confirmar este resultado en  mamíferos.

Los investigadores encontraron que el equivalente en humanos de FRPR-13 es una proteína conocida como GPR139, cuya función hasta el momento se desconocía. A partir de diversos estudios en ratón como modelo de mamíferos el equipo demostró que GPR139 se expresa en las mismas neuronas que el receptor de opioides mu. Además, la eliminación de GPR139 en ratones aumentaba la acción de los opioides al tiempo que reducía los efectos derivados de la retirada del fármaco. Es decir, mayor efecto del fármaco con menor riesgo de crear adicción, ya que los síntomas negativos de abandonar el tratamiento o de abstinencia son una de las razones por las que normalmente se abusa de los opioides.

Los resultados del trabajo plantean que GPR139 podría ser utilizada para mejorar la seguridad y eficacia de los fármacos opiáceos y opiodes utilizados en la actualidad.  Además, como señala Kirill Martemyanov, investigador en el Instituto Scripps y uno de los primeros firmantes del artículo, el trabajo resalta que todavía existen muchas posibilidades de investigación en el campo. “Un estudio como este deja claro que incluso aunque creamos que sabemos todo lo que hay que saber sobre la respuesta a los opioides, en realidad estamos solo arañando la superficie”, remarca Martemyanov.

Referencia: Wang D, et al. Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system. Science. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aau2078

Fuentes:

Discovery of anti-opioid pathway offers new route to designing safer pain medications. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20190816-martemyanov-grill-safer-pain-medications.html

Kieffer BL. An Anti-Opioid System, Courtesy of a Worm Model. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcibr1911069

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