Organoides cerebrales para estudiar el desarrollo del Síndrome de Down

Amparo Tolosa, Genotipia

El síndrome de Down es la trisomía cromosómica más frecuente, así como la principal causa genética de discapacidad intelectual. Sin embargo, todavía se desconoce mucho de los mecanismos biológicos que intervienen en la aparición de los diferentes rasgos neurológicos del síndrome, debido en parte a la carencia de modelos adecuados.

 

síndrome de down
Las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en sus células, en lugar de las dos copias habituales. Imagen: National Institute of Health, EE. UU. CC BY NC 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/).

 

Afortunadamente, el desarrollo de las células madre pluripotentes inducidas y la posibilidad de obtener organoides de tejidos están facilitando a los investigadores nuevos modelos con los que estudiar cómo se producen múltiples enfermedades. Las células madre pluripotentes inducidas se obtienen a partir de células adultas de una  persona, que son reprogramadas a un estado indiferenciado y que pueden transformarse en células de prácticamente cualquier tipo. La ventaja de estas células es que pueden diferenciarse en las células objeto de estudio, como por ejemplo, neuronas, para estudiar en ellas los mecanismos que están actuando en pacientes frente a controles.

A pesar de su utilidad, las células madre pluripotentes no permiten estudiar las células en un contexto tridimensional  como que representa el tejido real afectado. En este sentido, los organoides, pequeños miniórganos derivados de células madre que recopilan muchas de las características propias de un órgano, proporcionan un modelo de estudio de gran utilidad y semejanza a la situación real.

El síndrome de Down está causado por la presencia de un cromosoma 21 extra, lo que ocasiona un desequilibrio en la dosis de múltiples genes que afecta a diversos procesos y sistemas. En el caso de los síntomas neurológicos y defectos cognitivos,  se ha planteado que podrían derivar de una perturbación en la comunicación entre neuronas, concretamente, en un desequilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias. Con el objetivo de confirmar esta posibilidad, investigadores de la Universidad Rutger de Nueva Jersey han combinado células madre pluripotentes y organoides de cerebro para el estudio del síndrome de Down.  Su trabajo, publicado recientemente en Cell Stem Cell, ha revelado el papel del gen Olig2 en el síndrome de Down, además de proporcionar una potencial vía de tratamiento para prevenir algunos de los síntomas de la enfermedad.

 

Los investigadores tomaron células células de personas con síndrome de Down y las transformaron en células madre pluripotentes que diferenciaron en neuronas. Imagen: NIH Commond Fund (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

 

Los investigadores utilizaron dos modelos de desarrollo embrionario. En una primera aproximación, obtuvieron células de personas con Síndrome de Down, las reprogramaron en células madre pluripotentes y generaron organoides cerebrales con los que estudiar la diferenciación celular. Por otra parte, el equipo utilizó un modelo en ratón en el que se introdujeron injertos de las células madre neuronales de pacientes. En ambos casos, los investigadores observaron que los modelos para el síndrome de Down presentaban un exceso en la producción de algunos tipos de neuronas gabaérgicas. Esta característica causaba alteraciones en la memoria en los ratones quimera utilizados.

Los investigadores, detectaron que el aumento de expresión de OLIG2, gen localizado en el cromosoma 21, es el responsable de los cambios, a través de la regulación de diversos factores de transcripción. Además, encontraron que la reducción de OLIG2 mediante ARNs inhibidores de su expresión revertía los cambios de actividad génica inducidos por este gen y mejoraba algunos de los déficits de comportamiento de los ratones modelo para Síndrome de Down.

Los autores del trabajo concluyen que la expresión alterada de OLIG2, ocasionada por el cromosoma 21 extra es responsable de las anomalías de desarrollo y defectos cognitivos observados en los pacientes de Síndrome de Down.  Además, plantean la desregulación de OLIG2 como una posible diana terapéutica para algunos de los síntomas de este síndrome.

“Nuestros resultados sugieren que el gen OLIG2 es potencialmente una excelente diana terapéutica prenatal para revertir el desarrollo cerebral embrionario anormal, reequilibrar los dos tipos de neuronas en el cerebro, excitatorias e inhibitorias, y mejorar la función cognitiva postnatal”, destaca Peng Jiang profesor en el Departamento de Biología Celular y Neurociencia de la Universidad Rutgers.

Dada la utilidad demostrada de la combinación de células madre pluripotentes y organoides cerebrales, los investigadores plantean que podría ser utilizada en otras enfermedades del neurodesarrollo.

Investigación original:  Xu R, et al. OLIG2 Drives Abnormal Neurodevelopmental Phenotypes in Human iPSC-Based Organoid and Chimeric Mouse Models of Down Syndrome. Cell Stem Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.014

Fuente: Targeting Key Gene Could Help Lead to Down Syndrome Treatment. https://news.rutgers.edu/targeting-key-gene-could-help-lead-down-syndrome-treatment/20190514#.XOelpqS-nct

 

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