Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un equipo de investigadores de la Universidad de Zurich acaba de identificar el primer tipo de osteogénesis imperfecta con patrón de herencia ligada al X, provocada por mutaciones en el gen MBTPS2, cuyo diagnóstico podría llevarse a cabo con un simple análisis de orina.

La osteogenesis imperfecta, también conocida como la enfermedad de los huesos de cristal, incluye un conjunto heterogéneo de trastornos hereditarios caracterizados por la fragilidad ósea y el aumento en la susceptibilidad a sufrir fracturas de gravedad en los huesos. La mayor parte de los casos de osteogénesis imperfecta, aproximadamente un 95%, se heredan con un patrón autosómico dominante – de forma que únicamente es necesario que una de las dos copias del gen esté alterada, para que manifieste la enfermedad-  y son causados por mutaciones en dos genes que codifican para componentes del colágeno, los genes COL1A1 y COL1A2. También existen formas de la enfermedad que se heredan con un patrón autosómico recesivo, causadas por mutaciones genes que codifican para proteínas que interaccionan con la función del colágeno. No obstante, hasta el momento no se había descrito ningún caso de herencia ligada al cromosoma X.

En el trabajo, publicado en Nature Communications, los investigadores presentan dos familias con un fenotipo clínico de osteogénesis imperfecta asociado a un patrón de herencia ligado al cromosoma X. Aunque debido al patrón de herencia observado en las familias, no era de esperar que estuvieran involucrados los genes ya descritos en relación con la enfermedad, en un primer paso, los investigadores confirmaron la ausencia de mutaciones en ellos. A continuación,  mediante análisis de ligamiento, el equipo pudo identificar la región del genoma en la que se encontraba el gen responsable de la enfermedad, localizada en el brazo corto del cromosoma X. Posteriormente, mediante secuenciación masiva de esta región, y exclusión de variantes genéticas ya descritas o no patológicas, encontraron dos mutaciones en el gen MBTPS2 en sendas familias.

MBTPS2 codifica para una proteasa localizada en la membrana del aparato de Golgi, que en situaciones de estrés celular relacionado con el retículo endoplásmico  o de carencia de colesterol, actúa sobre determinadas proteínas y genera fragmentos proteicos que son transportados al núcleo celular y activan la expresión de ciertos genes relacionados con la síntesis de colesterol, la matriz extracelular o el plegamiento de proteínas.

Las mutaciones identificadas en las dos familias con osteogénesis imperfecta se localizan en posiciones conservadas de la proteína. A partir de diferentes estudios funcionales, los investigadores encontraron que los dos cambios no afectan la expresión o estabilidad de MBTPS2 sino a su capacidad para actuar sobre las otras proteínas, y la regulación de la expresión génica mediada a través de ellas. En relación a este resultado, observaron una disminución en la secreción del colágeno de tipo I  en los fibroblastos de los pacientes con osteogénesis imperfecta causada por mutaciones en MBTPS2.  Además, encontraron que la hidroxilación de un residuo de lisina del colágeno, crítico para su función, está reducida en el tejido óseo de los pacientes, lo que podría explicar su mayor debilidad ósea.

Por último, el equipo encontró  que los defectos observados en el colágeno de los pacientes eran consistentes con un aumento en la relación LP/HP observada en la orina (relación que indica cambios en las proteínas estructurales del hueso), por lo que potencialmente el diagnóstico de específico de la enfermedad podría realizarse a partir de un análisis de orina.

“Cómo de frecuente es esta enfermedad recién descubierta sigue sin estar claro,” indica Cecilia Giunta, “Dicho esto, es fácil identificar otros pacientes, ya que hemos demostrado que la enfermedad puede diagnosticarse con una simple medida de los biomarcadores de la orina”.

Interesantemente, otras mutaciones en el mismo gen provocan trastornos dermatológicos diferentes, como el  síndrome IFAP (ictiosis folicular-alopecia-fotofobia), o queratosis folicular espinulosa decalvante, algunos de los cuales incluyen diferentes malformaciones esqueléticas, pero en los que no parece haber alteraciones en el metabolismo del hueso de forma general, como ocurre en la osteogénesis imperfecta. Los mecanismos por los que diferentes mutaciones en el gen dan lugar a diferentes desórdenes del desarrollo permanecen sin esclarecer, aunque los investigadores apuntan a la implicación de modificaciones en el colágeno tras su traducción a partir del ARN mensajero.

Referencia: Lindert U, et al. MBTPS2 mutations cause defective regulated intramembrane proteolysis in X-linked osteogenesis imperfecta. Nat Commun. 2016 Jul 6;7:11920. doi: 10.1038/ncomms11920.

Fuente: New type of rare brittle-bone disease discovered. http://www.alphagalileo.org/ViewItem.aspx?ItemId=165856&CultureCode=en