El caso de una paciente que ha sobrevivido a 12 tumores
Amparo Tolosa, Genotipia
El caso de una paciente que ha sobrevivido a 12 tumores, cinco de ellos malignos, ofrece nuevas claves para detectar tumores de forma temprana y dirigir al sistema inmunitario contra el cáncer.
A menudo, pacientes excepcionales derivan en hallazgos con gran impacto en el conocimiento de una enfermedad. Así ha ocurrido con el caso de una paciente que ha sobrevivido a 12 tumores diferentes cuyo caso describen y analizan investigadores del CNIO en un reciente artículo publicado en Science Advances.
Un caso único a nivel clínico y molecular
La paciente, que tiene 36 años, fue diagnosticada de su primer tumor, un rabdomiosarcoma embrionario en el canal auditivo, a los dos años. Posteriormente cada pocos años desarrolló 11 tumores más, de diferente tipo y en distintos tejidos. Cinco de estos tumores eran de carácter agresivo, pero con tratamiento médico desaparecieron con relativa facilidad. Además, en paralelo al cáncer, la paciente presenta otras condiciones como microcefalia o manchas en la piel.
A nivel molecular, la paciente también es única. Tras descartar la presencia de alteraciones en los principales genes relacionados con el cáncer los investigadores analizaron el genoma de la paciente, así como el de sus progenitores e identificaron la presencia de mutaciones en las dos copias del gen MAD1L1 como causa del fenotipo de la paciente.
MAD1L1 codifica para la proteína MAD1, que forma parte de la maquinaria proteica que controla el ensamblaje del huso mitótico (estructura que facilita la correcta separación de los cromosomas durante la division celular). Además, ha sido relacionada con otras funciones celulares, como la regulación de la cromatina.
Las mutaciones identificadas en la paciente resultan en la ausencia de proteína MAD1 completa y defectos en el control del huso mitótico, como han observado los investigadores en cultivos de células sanguíneas. Se trata del primer caso identificado de una persona con mutaciones germinales patogénicas en ambas copias del gen MAD1L1. En modelos animales con falta de función del gen se ha observado que los embriones mueren, lo que resalta el carácter excepcional de la paciente, que ha sobrevivido, si bien con diversas condiciones y un riesgo elevado de cáncer.
Al analizar células sanguíneas de la paciente, fente a los padres (portadores cada uno de una mutación en MAD1L1) o controles, los investigadores detectaron niveles elevados de aneuploidía en mosaico, que implican la presencia de alteraciones en el número de cromosomas en diferentes células. A partir de estos resultados los investigadores proponen su caso como un síndrome de aneuploidía en mosaico variegada, si bien la paciente presenta características diferenciales, como es la ausencia de discapacidad intelectual o la susceptibilidad tan elevada a diferentes tipos de cáncer.
“Académicamente no se puede hablar de un síndrome nuevo por tratarse de la descripción de un único caso, pero biológicamente lo es”, ha indicado Miguel Urioste, investigador del CNIO responsable de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del centro, hasta su jubilación el pasado enero, quien diferencia el caso respecto a otros casos producidos por otros genes que implican alteraciones cromosómicas, por el porcentaje de aberraciones que produce y por la extrema susceptibilidad a padecer un alto número de tumores diferentes.
El sistema inmunitario de la paciente genera una fuerte respuesta inflamatoria frente a los tumores
Uno de los descubrimientos más relevantes del estudio está relacionado con la relativa facilidad con la que desaparecieron cinco de los cánceres de la paciente, tras su tratamiento médico.
A partir del análisis de miles de células individuales de sangre periférica normales y con aneuploidías el equipo ha detectado señales de estrés mitocondrial e inflamación sistémica tanto en células con cambios en el número de cromosomas como en aquellas células con una dotación cromosómica normal. Con estos resultados, los investigadores estiman que la producción constante de células con alteraciones en la paciente deriva en una respuesta defensiva crónica y sistémica contra estas células, lo que contribuye a que los tumores desaparezcan.
El hallazgo de que el sistema inmunitario es capaz de desarrollar una respuesta frente a las células con alteraciones en el número de cromosomas podría tener relevancia para otros pacientes oncológicos.
Aproximadamente el 70% de los tumores muestran alteraciones cromosómicas. Conocer en detalle cómo se genera de forma natural la respuesta inflamatoria en la paciente del estudio, será un paso esencial para conseguir potenciar el sistema inmunitario en otros pacientes.
El análisis de células individuales puede facilitar el diagnóstico temprano
Por último, al analizar de forma individual las células de sangre periférica de la paciente, los investigadores también han detectado una expansión clonal específica de ciertos linfocitos T y B con alteraciones cromosómicas concretas, que presentan características similares a las observadas en pacientes con leucemia linfocitica crónica antes del desarrollo de esta enfermedad.
Ante estos resultados, los investigadores plantean la utilidad del análisis de células individuales para detectar eventos de expansión clonal con potencial relevancia clínica y sugieren una monitorización frecuente para los pacientes dirigida a detectar de forma temprana la posible enfermedad.
Artículo científico: Villarroya-Beltri C, et al. Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Sci Adv. 2022 Nov 4;8(44):eabq5914. doi: 10.1126/sciadv.abq5914.
Fuente: El caso excepcional de una persona que ha sobrevivido a 12 tumores abre nuevas vías de diagnóstico precoz e inmunoterapia en cáncer, aseguran investigadores del CNIO. https://www.cnio.es/noticias/el-caso-excepcional-de-una-persona-que-ha-sobrevivido-a-12-tumores-abre-nuevas-vias-de-diagnostico-precoz-e-inmunoterapia-en-cancer-aseguran-investigadores-del-cnio/
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