Amparo Tolosa, Genotipia

En la región de Antioquía, al noroeste de Colombia, una mujer consiguió retrasar durante años la sentencia a desarrollar alzhéimer dictada por uno de sus genes y compartida por múltiples miembros de su familia. El análisis de su ADN sugiere que lo hizo gracias a otro gen y abre el camino a posibles vías terapéuticas para la enfermedad.

El alzhéimer es una enfermedad compleja en la que intervienen tanto factores genéticos como ambientales. En general, la edad es el mayor factor de riesgo conocido para esta enfermedad, que suele manifestarse a partir de los 65 años con pérdida de memoria, de cognición y funciones sociales. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan la enfermedad de forma anticipada, como ocurre en el alzhéimer familiar, también denominado alzhéimer familiar de aparición temprana.

En un conjunto de pueblos de Antioquía, en Colombia, conocen bien el alzhéimer familiar de aparición temprana.  Hace más de dos décadas se identificó una mutación en el gen PSEN1 como responsable de la enfermedad en esta región. La mutación, PSEN1 E280A, aumenta la producción de proteína beta amiloide, lo que lleva a su acumulación y a una de las características fisiopatológicas de la enfermedad: la formación de placas de proteína beta amiloide en el cerebro. El otro rasgo característico de la enfermedad es la formación de depósitos de proteína tau.

La forma hereditaria de alzhéimer de aparición temprana representa un 1% de los casos de alzhéimer y se transmite con patrón de herencia autosómico dominante (aquel en el que solo es necesaria la presencia de una copia con la mutación para que se manifieste la enfermedad). Además de por mutaciones en el gen PSEN1, el alzhéimer familiar está causado principalmente por mutaciones en los genes APP y PSEN2, que también participan en diferentes procesos asociados a la producción de proteína beta amiloide.

En la región de Antioquía, se estima que, en la actualidad,  1.000 de los 5.000 miembros vivos de la gran familia donde se identificó PSEN1 E280A son portadores esta variante.  Los portadores tienen un riesgo del 99.9% de desarrollar enfermedad de Alzheimer entre los 30 y 60 años.

Un reciente artículo, publicado en Nature Medicine, describe el caso de una paciente de Antioquía que a pesar de ser portadora de la mutación PSEN1 E280A no desarrolló alzhéimer hasta pasados los 60 años. El análisis del genoma de la paciente ha revelado que, además de la mutación PSEN1 E280, la mujer era portadora de dos copias de una mutación en el gen APOE3 conocida como variante ChristChurch o R136S, que podrían han retrasado  la aparición de la enfermedad hasta 30 años después de lo esperado.

El equipo observó que, al igual que otros pacientes con alzhéimer, la paciente mostraba un aumento significativo en la carga de placas de proteína amiloide. Sin embargo, no mostraba un exceso en la cantidad de depósitos de proteína tau ni otros rasgos de neurodegeneración típicos.

Los resultados del trabajo muestran un escenario en el que la acumulación de placas de proteína amiloide por sí sola no es suficiente para desencadenar la enfermedad. Esta información cuestiona las teorías existentes hasta el momento sobre la acumulación de proteína beta amiloide como evento inductor del aumento de proteína tau. Estudios futuros deberán determinar cómo actúa la mutación PSEN1 E280A y cuál es el papel de APOE en el desarrollo del alzhéimer.

El gen APOE3 codifica para una isoforma de la apolipoproteína E, proteína responsable del transporte de colesterol y otros lípidos. Otra isoforma, APOE4, está relacionada también con el riesgo aumentado a tener alzhéimer. Los investigadores estiman que la presencia de las dos copias de la mutación APOE3 ChristChurch (APOE3ch)  tiene un papel protector frente al alzhéimer y retrasa el desarrollo de la enfermedad.

Los primeros datos apuntan a que la variante APOE3ch podría influir en la capacidad de la apolipoproteína para unirse a ciertos azúcares implicados en procesos relacionados con la proteína beta amiloide y proteína tau. Aunque será necesario confirmar estos resultados, los investigadores confían en que esta información pueda resultar relevante en el desarrollo de tratamientos para el Alzhéimer.

“Este caso único abre una nueva puerta para los tratamientos para la enfermedad de Alzhéimer, basados más en la resistencia a la patología del alzhéimer que en la causa de la enfermedad”, destaca Yakeel Quiroz, neuropsicóloga clínica, experta en neuroimagen del Hospital General de Massachusetts y codirectora del trabajo. “En otras palabras, no necesariamente enfocados en la reducción de la patología, como se ha hecho tradicionalmente en el campo, sino en promover la resistencia incluso con una patología cerebral significante enfrente”.

De momento, los investigadores no han encontrado a ningún miembro de la extensa familia de Antioquía con el mismo perfil genético que la paciente portadora, es decir, una copia de PSEN1 E280A y dos copias de APOE3ch. Por esta razón deberán realizarse más estudios en otros pacientes o en modelos animales, para determinar los mecanismos implicados. Otra cuestión que deberá abordarse es si la variante APOE3ch será relevante para los casos de Alzhéimer de aparición no temprana.

Mientras tanto, los resultados del trabajo han abierto numerosas vías de investigación destinadas a encontrar nuevas estrategias terapéuticas para una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. “Este estudio resalta la importancia de APOE en el desarrollo tratamiento y prevención del alzhéimer, sin mencionar el profundo impacto que incluso un voluntario de investigación puede tener en la lucha contra esta terrible enfermedad”, señala Eric M Reiman, director del Instituto Banner de Alzheimer y codirector del estudio. “Esperamos que nuestros resultados galvanicen e informen del descubrimiento de fármacos y terapias génicas relacionadas con APOE para que podamos probarlas lo antes posible en estudios de tratamiento y prevención”.

Referencias:

Arboleda-Velasquez JF, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3

Zalocusky KA, et al. An Alzheimer’s-disease-protective APOE mutation. Nat Med. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-019-0634-9

Fuente: Gene variant may help protect against Alzheimer’s disease. https://www.massgeneral.org/news/press-release/Gene-variant-may-help-protect-against-Alzheimers-disease

Unique case of disease resistance reveals possible Alzheimer’s treatment. https://www.nia.nih.gov/news/unique-case-disease-resistance-reveals-possible-alzheimers-treatment

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