La papiroflexia del ADN como alternativa para reducir de toxicidad de drogas antiproliferativas

Ramon Eritja, Carme Fàbrega, Andreia F. Jorge, Anna Aviñó

Instituto de Química Avanzada de Cataluña, CSIC, CIBER-BBN

 

papiroflexia del ADN
Figura 1. Mecanismos de acción de los derivados del 5-fluorouracilo.

El 5-fluorouracilo (FU) es un antimetabolito que se utiliza para el tratamiento de diversos tipos de cáncer tales como el cáncer de colorectal, páncreas y mama. Este compuesto se convierte en 5-fluorouridina (FUMP) y 5-fluoro-2’-desoxiuridina (FdUMP), monofosfatos que posteriormente se convierten en nucleósidos trifosfato. Los derivados del 5-fluorouracilo actúan a dos niveles diferentes: por una parte impiden la síntesis de los nucleosidos trifosfatos naturales y por otra generan un ADN y ARN defectuoso que acaba induciendo la muerte celular (Figura 1). Esta acción es eficiente sobre todo en la eliminación de células tumorales que están en división de forma desordenada. El 5-fluorouracilo es un compuesto eficaz pero puede generar resistencia y toxicidad.

Investigadores del Instituto de Química Avanzada de Cataluña del CSIC y del Centro de Investigaciones Biomédicas en Red (CIBER-BBN) han conseguido desarrollar un nuevo sistema de administración de 5-fluoro-2’-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) utilizando una técnica conocida como papiroflexia  de ADN o origami de ADN. Esta técnica parte de una gran cadena de ADN que se va plegando de forma natural gracias a otros pequeños segmentos de ADN (oligonucleótidos) que actúan como si fueran grapas hasta obtener diversas estructuras tridimensionales. De ahí viene precisamente su nombre, tomado del arte tradicional oriental que crea figuras de distintas formas plegando una hoja de papel.

 

Figura 2. Esquema de los ADN origami que contienen derivados del 5-fluorouracilo
y colesterol.

 

Las estructuras de ADN preparadas por el grupo de Barcelona  se han modificado con varias unidades de 5-fluoro-2’-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) siguiendo un patrón predeterminado (Figura 2). Además, se les han añadido varias moléculas de colesterol para incrementar su entrada celular. La combinación de estas estructuras de ADN modificadas con 5-fluoro-2’-desoxiuridina monofosfato (FdUMP)  y colesterol ha sido capaz de generar un sistema de administración que permite la entrada del medicamento en las células de cáncer de colon y ser degradadas en su interior generando el producto activo FdUMP evitando, de esta forma, la proliferación de estas células cancerosas que son resistentes al FU. El trabajo demuestra que las nanoestructuras de ADN son una alternativa interesante para la administración de antimetabolitos basados en nucleósidos. En un futuro se podrían preparar nanoestructuras más complejas que mejorasen la actividad antitumoral a base de incrementar la selectividad por un determinado tipo de células o bien añadiendo otros tipos de drogas que pudieran actuar de forma sinérgica.

Referencias:

Investigación original: Jorge AF, Aviñó A, Pais AACC, Eritja R, Fàbrega C. DNA-based nanoscaffolds as vehicles for 5-fluoro-2′-deoxyuridine oligomers in colorectal cancer therapy. Nanoscale. 2018 Apr 19;10(15):7238-7249. doi: http://dx.doi.org/10.1039/c7nr08442k

Trabajo de revisión. Uso del 5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer. Longley DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8.

Trabajo de revisión. Uso de la papiroflexia del ADN en la administración de medicamentos. Udomprasert A, Kangsamaksin T. DNA origami applications in cancer therapy. Cancer Sci. 2017 Aug;108(8):1535-1543. doi: http://dx.doi.org/10.1111/cas.13290

 

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