Investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard han desarrollado unas partículas similares a los virus, que permiten transportar y hacer llegar a diferentes tejidos los componentes proteicos necesarios para la edición genética del genoma a niveles terapéuticos.
Vivimos una época de gran interés para la edición genómica como estrategia de tratamiento para diferentes enfermedades de origen genético. En la actualidad, existen múltiples herramientas genéticas que permiten modificar el ADN de forma lo suficientemente precisa como para empezar plantear ya su utilización en el ámbito clínico. El siguiente paso (en el que se lleva trabajando también desde hace años) es conseguir que estas herramientas lleguen a las células donde tienen que actuar y consigan su objetivo a unos niveles que tengan un resultado clínico. De poco serviría un sistema de edición genómica o de terapia génica que no resulte en la producción de suficiente “factor terapéutico” para los pacientes.
Una de las estrategias más utilizadas para hacer llegar los componentes de los editores genéticos a las células es empaquetar las instrucciones genéticas que los codifican en virus. Este sistema tiene algunas limitaciones. Por una parte, necesita cierto tiempo para tener un efecto, ya el ADN que transportan los virus debe expresarse en las proteínas del sistema de edición. Por otra, al utilizar virus con ADN en su interior existe un pequeño riesgo de que este pueda integrarse en el genoma de las células, con efectos potencialmente malignos.
Una solución óptima es la que ha conseguido el equipo del Instituto Broad dirigido por David Liu, conocido por sus aportaciones a la edición genómica, en colaboración con investigadores de la Universidad de California y la Universidad de Pensilvania.
En reciente artículo, publicado en Cell, los investigadores explican cómo han desarrollado unas partículas similares a los virus en las que empaquetar directamente los componentes proteicos del sistema de edición. Estas partículas denominadas VLP (por partículas tipo virus, en sus siglas en inglés) son en esencia aglomerados de diferentes proteínas virales que tienen capacidad para entrar en las células como haría un virus, pero no llevan material genético en su interior, por lo que no hay posibilidad de que integren su ADN en el interior de las células.
En este caso, los investigadores han diseñado y optimizado las VLP para que permitan empaquetar muchas más proteínas del sistema de edición genómica elegido de lo que sería posible con los vectores víricos habituales. Y más proteínas por partícula VLP implican una mayor eficiencia para la edición genómica una vez se liberen los componentes del sistema de edición en las células.
“Las VLPs han sido siempre una de las tecnologías de administración más atractivas, pero han sufrido de la ineficacia in vivo para administrar proteínas”, destaca David Liu. “A través de soluciones moleculares diseñadas racionalmente para hacer frente a los retos específicos en el proceso de administración de VLP hemos desarrollado eVLPs que aumentan enormemente la potencia de administración en células en cultivo y hemos posibilitado una administración eficiente en animales”.
Potencial de las partículas de virus para edición genética en células y organismos completos
En una primera aproximación, los equipos comprobaron la eficacia de las partículas VLP desarrolladas en diferentes tipos celulares, donde observaron un buen rendimiento, hasta un 95% de eficiencia de la edición en algunos casos.
El siguiente paso, era determinar si las partículas funcionaban en un organismo vivo y podían hacer llegar los componentes del sistema de edición genómica a los tejidos con niveles suficientes para generar una respuesta terapéutica. Para ello utilizaron dos modelos en ratón con los que consiguieron editar diferentes genes en diferentes órganos como cerebro, hígado o retina.
Por una parte, generaron partículas que contenían los elementos necesarios para editar el gen Pcsk9. Este gen codifica para una proteína implicada en la regulación de los niveles de colesterol. Ciertas mutaciones inactivadoras de Pcsk9, presentes de forma natural en la naturaleza, disminuyen el colesterol LDL y previenen enfermedades cardiovasculares, por lo que se ha planteado que la alteración del gen podría ser una estrategia para tratar condiciones como la hipercolesterolemia. Al tratar los animales con una única inyección de partículas, los investigadores pudieron inactivar el gen Pcsk9 con una eficiencia mayor del 60% en hígado y obtuvieron una reducción del 78% en los niveles de Pcsk9 en suero.
Por otra parte, el equipo consiguió restaurar parcialmente la función visual de ratones modelo para una ceguera hereditaria tras inyectar partículas VLP cargadas de editores de bases y el ARN guía necesario para modificar el gen en la retina de los animales.
“Las eVLPs combinan ventajas de los sistemas de administración virales y no virales”, señala Samagya Banskota, investigadora postdoctoral en el laboratorio dirigido por Liu y primera firmante del trabajo. Banskota destaca el hecho de que también son programables y relativamente fáciles de producir. “Esto hace que sean herramientas prometedoras para la administración de proteína. Esperamos que la comunidad científica adopte nuestros eVLP y los utilice para mejorar la administración terapéutica de macromoléculas para los pacientes”, indica la investigadora.
Limitaciones y planes de futuro
Los eVLPs también tienen limitaciones. Una de ellas está relacionada con su síntesis, durante la cual se pueden empaquetar algunos elementos celulares no específicos. A este respecto, las VLPs utilizadas en los ensayos no han mostrado ningún tipo de toxicidad. No obstante, los investigadores señalan la necesidad de caracterizar mejor, el contenido de los VLPs y sus efectos en las células.
El grupo de investigadores dirigido por Liu continúa trabajando para mejorar las eVLP. En la actualidad está expandiendo el rango de órganos y tipos celulares a los que pueden dirigirse las partículas víricas de diseño. Además, siguen estudiando las partículas para predecir mejor cualquier posible respuesta inmunitaria y poder evitarla.
Referencia: Banskota S, et al. Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins. Cell. 2022 Jan 7:S0092-8674(21)01484-7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.021.
Fuente: Engineered particles efficiently deliver gene editing proteins to cells in mice. https://www.broadinstitute.org/news/engineered-particles-efficiently-deliver-gene-editing-proteins-cells-mice
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