Alrededor de un tercio de los casos de leucemia linfoblástica aguda de precursores B (leucemia que afecta a los linfocitos B) muestran mutaciones en el gen PAX5 (paired box 5), la mayor parte de ellas no heredadas de los padres, que bien alteran su capacidad de unión al ADN o su función de regulador transcripcional durante la diferenciación de las células B. Diferentes estudios han definido a PAX5 como un gen supresor de tumores, sin embargo, los mecanismos de cómo su pérdida contribuye a la leucemia se desconocen.

Un estudio del Walter and Eliza Hall Institute y la Universidad de Melbourne, Australia, dirigido por Ross Dickings y Grace Liu y publicado en Genes and Development da un paso hacia adelante en la caracterización del papel de PAX5, al mostrar, no sólo que su eliminación produce cáncer, sino que al recuperar su actividad las células regresan a un desarrollo normal.

El papel de PAX5 en la leucemia linfoblástica aguda

Los investigadores utilizaron un modelo de ratón en el que eliminaron la actividad del gen Pax5 en el compartimento hematopoyético del que derivan las células B. Esta eliminación causó una alteración en el desarrollo de estas células, que quedaron atrapadas en un estado inmaduro, equivalente al producido en la leucemia. La restauración de la expresión del gen, provocó la regresión del cáncer, así como cambios en la expresión génica similares a los producidos durante la diferenciación normal de las células B. Además, la recuperación de la actividad de Pax5 redujo la capacidad leucemiogénica de las células. Esto se traduce en que el gen PAX5 funciona como un interruptor para la leucemia linfoblástica aguda de precursores B: su pérdida provoca leucemia y su recuperación devuelve a las células afectadas a un desarrollo normal.

Los resultados obtenidos indican que PAX5 no sólo está relacionado con el inicio de la leucemia sino que también es crítico para que las células cancerígenas mantengan su estado indiferenciado. Además, plantean la posibilidad de desarrollar terapias que promuevan que las células que quedan atrapadas en un estado inmaduro recuperen su diferenciación normal. Sin embargo, debido a su carácter de gen supresor de tumores, la activación de Pax5 como tratamiento es complicada. En palabras del Dr. Dickins “Es difícil desarrollar fármacos que restauren la función de genes que se pierden en el desarrollo del cáncer, sin embargo, al comprender los mecanismos por los que la pérdida de PAX5 causa leucemia, se puede empezar la búsqueda de formas de obtener compuestos que tenga el mismo efecto”.

Fuente: Pax5 loss imposes a reversible differentiation block in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Genes Dev. 2014 Jun 15;28(12):1337-50. doi: 10.1101/gad.240416.114.