Entrevista a Pedro Pérez Segura sobre los avances en cáncer
Amparo Tolosa, Genotipia

Con casi 30 años de experiencia como oncólogo el Dr. Pedro Pérez Segura tiene una amplia perspectiva de los cambios y avances que se han producido en el diagnóstico y tratamiento del cáncer en los últimos tiempos.

Pedro Pérez Segura es jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, coordinador del grupo de Investigación en Oncología de la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Clínico San Carlos y profesor asociado en la Universidad Complutense de Madrid, además de experto de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) para la evaluación de nuevos fármacos oncológicos.

Para conmemorar el Día Mundial contra el Cáncer, hablamos con el Dr. Pérez Segura sobre los avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, así como sobre el futuro de la investigación oncológica. Pérez Segura presenta una aproximación al cáncer cada vez más personalizada, destacando la importancia de la prevención, así como el desarrollo de nuevas terapias que empiezan a abrir una vía de curación para algunos pacientes.

Lleva décadas trabajando en el ámbito de la oncología molecular y genética. De hecho, formó parte de una de las primeras Unidades de Consejo Genético en Oncología en España, ¿cómo ha cambiado esta disciplina en los últimos años?

Ha cambiado muchísimo. Al principio era una actividad anecdótica dentro los servicios de oncología y hoy en día la mayoría cuenta con consultas de cáncer familiar. Creo que el gran avance es que hoy en día no hay ningún paciente en España que no tenga acceso a ser atendido, si no en su propio centro, en un centro de referencia.

También ha cambiado mucho la formación de los profesionales, no solo de aquellos que hacen asesoramiento genético. Qué es el cáncer hereditario, criterios de derivación, interpretación de resultados genéticos…Todo esto ha cambiado mucho y, de hecho, está incluido en el plan de ordenación de algunas especialidades, como la de oncología.

Además, ha cambiado mucho la parte molecular. Ahora conocemos muchos más genes. El mayor conocimiento molecular permite hacer estudios más amplios e interpretar mejor los resultados para poder asesorar a los pacientes.

Cada vez se conocen mejor los factores ambientales y genéticos que aumentan el riesgo a desarrollar un cáncer lo que repercute directamente en la prevención del cáncer. ¿Qué novedades destacaría en este ámbito?

Yo creo que la prevención en cáncer es la gran asignatura pendiente de los sistemas sanitarios. Se invierte muchísimo en tratamiento, pero muy poco en prevención y es un tema que hay que cambiar.

El mayor conocimiento nos está permitiendo acotar mejor los grupos de riesgo. Hace 20 o 30 años, para ver a quién hacíamos la revisión por su riesgo a desarrollar cáncer nos limitábamos al sexo y la edad: mujeres y mayores de 50 años. Hoy en día podemos hacer subgrupos y cuantificar el riesgo de forma más exacta para poder ofrecer a cada persona un planteamiento ajustado a su riesgo. Igual que hablamos de terapias personalizadas, hoy en día creo que también debemos hablar de prevención personalizada.

Además, cada vez hay pruebas de diagnóstico precoz más específicas y sensibles que permiten identificar la enfermedad de forma más temprana. A esto se añade toda la parte de conocimiento molecular que permite saber qué carga tenemos a priori que nos hace frágiles o susceptibles a desarrollar un tumor.

El análisis genómico del cáncer ha permitido identificar características moleculares de diferentes tipos de tumores, además de ofrecer una visión dinámica de la progresión y evolución del cáncer. ¿Es posible detectar el cáncer en sus fases más tempranas?

En este momento ya tenemos estudios moleculares que nos permiten identificar a través de analíticas de sangre (aunque se podrían hacer por saliva u orina) determinadas alteraciones genéticas, relacionadas normalmente con metilación y factores epigenéticos, que indican si en una persona ya se está iniciando un proceso de desarrollo de un posible tumor. Hay paneles genéticos aprobados por agencias reguladoras.

El problema es que, a veces, este tipo de resultado no se correlaciona con el hallazgo radiológico. Sabemos que la persona tiene un perfil molecular de muy probable diagnóstico de cáncer, pero cuando vamos a buscar dónde lo tiene no lo encontramos. En ese caso solo podemos hacer un seguimiento intensivo para intentar detectarlo lo antes posible. ¿Qué ocurre? Que el análisis de imagen, por muy bueno que sea, necesita un mínimo número de células para poder discriminar la presencia de cáncer.

En cualquier caso, creo que ya es un avance muy importante identificar a una persona que requiere un seguimiento especial y no dejarla en el grupo de población general. Vamos camino de disponer de herramientas que nos permitan detectar los tumores en un momento muy temprano.

¿Sería factible entonces que, en un futuro no muy lejano, se pueda detectar el cáncer en un análisis de sangre similar a los análisis de sangre rutinarios en la actualidad?

Sí, yo creo que sí. El tema es que el resto de las pruebas acompañen a esa detección. Si yo tengo una prueba que me dice que una persona tiene un riesgo del 90% de tener un cáncer de pulmón y le hago un TAC pulmonar y no encuentro nada, la pregunta es ¿qué hago ahora? Ahora mismo tenemos que tomarlo como un factor más que nos ayuda a identificar personas de riesgo para hacer seguimiento. Otra cuestión será cómo hacer ese seguimiento, qué tipo de prueba y con qué frecuencia. En cualquier caso, yo creo que hay que ser optimista porque los datos van en esa dirección.

¿Qué otros avances destacaría en el ámbito del diagnóstico del cáncer?

Además de los avances moleculares, todo lo que tiene que ver con la enfermedad mínima residual. La posibilidad de identificar mínimas cargas de un tumor que se empieza a activar de nuevo para tratarlo antes de que el paciente esté en una situación más avanzada.

Y también todo lo que tiene que ver con imagen y estudios funcionales, que permiten detectar las lesiones desde mucho antes. Estos avances nos permiten ser más eficientes en la prevención del cáncer, donde está demostrado que, cuanto antes diagnostiquemos los tumores, más posibilidades de curación tienen los pacientes.

El riesgo a desarrollar cáncer aumenta con la edad, por lo que, con el envejecimiento progresivo de la población, en las próximas décadas se espera un mayor número de personas con cáncer. En este contexto, el desarrollo de estrategias terapéuticas es y va a ser fundamental, ¿Cuáles son las principales aproximaciones terapéuticas frente al cáncer en la actualidad?

La verdad es que son muy amplias. En estos momentos, además de los tratamientos locales como la cirugía o la radioterapia, en la parte farmacológica la quimioterapia sigue jugando un papel muy importante. No obstante, las áreas con mayor desarrollo terapéutico de los últimos años son las terapias dirigidas, basadas en conocer qué alteración tiene un tumor y utilizar fármacos que bloquean esa vía que es anómala o fomenta el mantenimiento del tumor, y la inmunoterapia, donde se potencia la inmunidad del paciente.

En el caso de las terapias dirigidas, ¿la tendencia es tratar la mutación independientemente del cáncer?

La tendencia ha ido cambiando. Inicialmente los tumores se trataban por el órgano en el que se encontraban: cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon…Después, con los primeros avances y resultados espectaculares, pasamos a tratar de forma específica la alteración genética. Ahora mismo estamos en una situación intermedia. Sabemos que en diferentes tumores una misma alteración no responde igual al tratamiento. En ese caso hay otros componentes que tienen que ver con el órgano, el medio donde se encuentra el tumor… que cambian esa actividad. Es decir, tenemos otros factores a considerar a la hora de tomar decisiones. No podemos quedarnos solo con la alteración genética.

En definitiva, cuanto más se sepa sobre cada tipo de tumor: microambiente, mutación…mejor puede atacarse el cáncer.

Exacto, eso nos permite diseñar una estrategia terapéutica personalizada o individualizada que se basa no sólo en dónde está o en la alteración genética. También tiene en cuenta otras características del paciente, como por ejemplo si tiene trastorno inmunológico, una cardiopatía, edad avanzada…

La inmunoterapia se presentó hace años como una prometedora estrategia de tratamiento. ¿Ha proporcionado o está proporcionando los resultados esperados?

Yo creo que los resultados son incluso mejores. La inmunoterapia lleva mucho tiempo sobrevolando el mundo de la oncología. Desde hace décadas ya se hablaba del impacto que debería tener. Pero no encontrábamos la forma correcta de abordarlo.

Ahora, en algunos tipos de cáncer como el melanoma o el cáncer de riñón, donde la expectativa de los pacientes con enfermedad avanzada era de escasos meses, la situación ha cambiado mucho. En función del perfil inmunológico del paciente puede haber un 20 o 30 por ciento de pacientes vivos sin enfermedad a los 5 años. Si nos lo llegan a contar entonces, no lo hubiéramos creído. En ese aspecto sí hay tumores donde clarísimamente se han superado las expectativas.

Por otra parte, en otros tumores que pensábamos que iban a responder de una forma parecida no ha ocurrido así y no hay respuestas tan llamativas. Probablemente porque, aunque el entorno inmunológico y la relación entre la célula, el huésped y la inmunidad sean similares hay otras cosas que afectan según el órgano.

En cualquier caso, en general, en aquellos pacientes que presentan tumores con un perfil inmunológico bueno, alrededor de un 20-30% de pacientes que responden tienen controlada la enfermedad años después.

¿El objetivo final del tratamiento contra el cáncer es convertirlo en una enfermedad crónica donde las aproximaciones terapéuticas se adapten a la evolución del cáncer? ¿O es posible ir más allá y eliminarlo de forma completa?

Seguimos con la idea de convertir el cáncer en una enfermedad crónica. No obstante, estamos aprendiendo que si somos capaces de seleccionar muy bien los pacientes y proporcionarles un tratamiento específico podemos tener pacientes que se consideran curados. Si en un paciente, a los 5 años de tener una enfermedad y tras un tratamiento dirigido específico no tenemos evidencias de la enfermedad, debemos asumir que tiene muchas probabilidades de estar curado. Es decir, se nos está abriendo un poco de nicho para que algunos pacientes con un perfil muy concreto puedan curarse.  Además, esto ocurre en patologías que tienen un pronóstico ominoso. Por lo tanto, sí a la cronicidad del cáncer, pero con una expectativa de curar a más gente de la que podemos pensar.

También habrá diferencias entre tipos de tumor en cuanto a terapias de precisión e inmunoterapia. ¿Cuáles tienen más opciones o alternativas terapéuticas?

Aquí podemos diferenciar entre la situación de los tumores frecuentes y la de los tumores raros, teniendo en cuenta que cuanto más frecuente es un tumor mayor es el volumen de pacientes y mejores posibilidades de hacer ensayos clínicos. Para los tumores más frecuentes, y de los que tenemos más conocimiento, como los tumores de mama, de colon o de pulmón, existen unos biomarcadores que nos permiten identificar subgrupos de pacientes para los que hay tratamientos dirigidos muy eficaces. En total tenemos un 30-40% de pacientes a los que podemos hacer una terapia muy específica y sabemos que suelen tener un porcentaje de respuesta muy buena. Si nos centramos en tumores raros, lo que nos importa es el perfil molecular.

Respecto a los tumores poco frecuentes, hace poco se publicó un artículo que indicaba que aproximadamente un 7% de los casos de cáncer de apéndice pueden ser hereditarios.

Así es la  historia de la oncología. Se ha basado siempre en pequeños avances que van sumando. Además, hay hallazgos en tumores infrecuentes que pueden ser extrapolables a tumores frecuentes. Esto es muy típico del cáncer hereditario, donde hemos aprendido cosas que luego hemos observado en cáncer no hereditario.

La metástasis es responsable de una proporción importante de las muertes por cáncer, ¿existen formas de prevenirla o de tratarla de forma específica?

Cuando se opera a un paciente de un tumor localizado, en función de una serie de factores podemos saber qué riesgo tiene esa persona a largo o medio plazo de desarrollar metástasis y se hace un tratamiento adyuvante o preventivo con la intención de erradicar esas pequeñas células que se hayan podido quedar por el camino.

También hay técnicas moleculares más finas que permiten saber si la persona tiene una carga de material genético más alta o células circulantes tumorales antes de que puedan dar problemas. Hay ensayos que han demostrado que la estimación de la enfermedad mínima residual es una buena herramienta para decidir a quién se le da quimioterapia después de una cirugía.

Además, hay que considerar la heterogeneidad tumoral, tanto histológica como molecular, que dificulta en gran medida el tratamiento. Un tratamiento puede eliminar un porcentaje de células, pero las otras pueden ser resistentes. Por eso en oncología solemos tratar a los pacientes con tratamientos combinados. Para reducir la posibilidad de que las células se escapen.

A nivel preclínico también hay estudios en cultivos celulares que indican que se puede revertir el estado tumoral mediante la modificación genética. Igual que se puede convertir una célula normal en un cáncer, también se puede modificar genéticamente las células del tumor para que vuelvan a ser las del tejido normal. Aunque esto es todavía muy preliminar.

¿Qué cuestiones importantes para la investigación clínica quedan por resolver?

Muchas. Mientras haya algún paciente que fallezca por cáncer tenemos que seguir.

Hay grandes líneas de investigación como son los tumores infrecuentes. No hay que olvidar que alrededor del 90-95% de la investigación clínica la realiza la industria farmacéutica. Si no es un tumor rentable de investigar, hay poca investigación, por lo que habría que potenciar la investigación en tumores huérfanos.

También es importante toda la parte de secuenciación terapéutica, así como introducir los tratamientos antes de la cirugía para intentar hacer cirugías o tratamientos por radiología menos agresivos.

Y otra parte que debe mejorar o adaptarse a los nuevos tiempos es la metodología de investigación. Seguimos trabajando con fases I, fases II, fases III… Esto conlleva un montón de tiempo, de inversión de dinero y de pérdidas de oportunidad terapéutica. Posiblemente, hoy en día, con entrenamientos de inteligencias artificiales, simulaciones o aproximaciones in silico sería posible reducir los tiempos para que si el fármaco funciona se pueda incorporar de forma rápida. Y, si no funciona, para que los pacientes no pierdan oportunidades por estar participando en un ensayo que no va a ser útil.

Hay mucho campo por trabajar. También es clave que investigadores básicos y clínicos trabajen de forma unida. Es básico que los investigadores básicos se incorporen a cierta actividad asistencial o interaccionen con los investigadores clínicos para que comprendan cuáles son sus necesidades. E igualmente, es necesario que los investigadores clínicos conozcan el trabajo de los investigadores básicos.

¿Qué ensayos o estudios cree que perfilarán el futuro de la oncología clínica y molecular?

Creo que todavía queda mucho por explorar en cuanto a las diferentes estrategias de inmunoterapia, así como su combinación con terapias dirigidas.

También es muy importante la parte de incorporar cuanto antes los nuevos fármacos. El modelo de desarrollo que tenemos es empezar con un fármaco que funciona en la enfermedad más avanzada y, si funciona, ir adaptándolo a momentos más precoces. Pero puede haber fármacos que sean útiles en las etapas más tempranas y no funcionen en las avanzadas. Perdemos la oportunidad de conocerlos si no se evalúa eso.

¿Podemos aspirar a tener vacunas contra el cáncer?

Yo creo que sí, y está muy conectado a lo que vayamos descubriendo en el campo de la inmunoterapia.

De todas formas, yo creo que ahora mismo la mejor vacuna contra el cáncer es llevar una vida saludable. Muchas veces se nos olvida, pero conviene recordar que si no fumamos y no somos obesos reduciríamos casi en un 50% el número de cánceres en el mundo. Está más que demostrado. Además de toda la investigación para evitar tumores, debemos asumir como población el reto de cuidarnos más y evitar la obesidad, el tabaco y el sol.

Creo que, con los avances que estamos viendo, si conseguimos cuidarnos más, seguimos invirtiendo en investigación y fomentando la participación de los pacientes, las perspectivas son optimistas.

¿Cómo se forma y actualiza un oncólogo?

La verdad es que no podemos estar sin actualizarnos. Y hoy en día el que no se forma es porque no quiere. A través de revistas, congresos, grupos cooperativos, empresas farmacéuticas… Desde que somos residentes estamos constantemente formándonos tanto en áreas muy clínicas como en áreas básicas ya que tenemos que conocerlas para poder tomar las mejores decisiones para los pacientes.

Además, también ha ayudado mucho la superespecialización. Al final cada uno nos dedicamos a dos o tres patologías y nos centramos mucho en eso. Eso es muy bueno para el paciente. La superespecialización permite centrarte en unas patologías, formarte en las fuentes disponibles que son amplias y de calidad, hace más fácil el intercambio de información entre compañeros…Aunque como médico a veces te da rabia ya que te pierdes otras áreas de interés.

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