¿Por qué algunas mutaciones causan enfermedades en unas personas y no en otras?

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Las diferencias entre los diferentes genomas de las personas marcan aspectos importantes de la salud. Imagen: MedigenePress SL.

Los genomas de los más de 7.000 millones de personas que habitan en nuestro planeta son diferentes. Cientos de miles de variantes genéticas localizadas a lo largo de nuestro genoma definen un perfil genético propio de cada persona que hace que algunos de sus genes sean ligeramente diferentes a los de otros o los exprese de forma distinta. Como consecuencia, los humanos difieren en un amplio número de características, desde el color del pelo o de los ojos a diversos aspectos de nuestro comportamiento.

También hay diferencias importantes respecto a la salud y la enfermedad. Por ejemplo, a veces una mutación que causa una enfermedad genética en unas personas está presente también en otras personas que no tienen la enfermedad. También puede ocurrir que dos personas con una mutación patogénica concreta presenten la misma enfermedad pero la manifiesten de forma diferente.  La penetrancia incompleta y la expresión variable, nombre que reciben estos fenómenos, son dos características conocidas por los investigadores desde hace mucho tiempo, pero cuyos mecanismos no han sido totalmente definidos. Un reciente estudio acaba de aportar algunas claves para entender cómo se producen. Un equipo de investigadores del New York Genome Center y la Universidad de Columbia acaba de encontrar que el riesgo a tener una enfermedad debido a mutaciones en los genes puede ser modificado por cambios en el ADN que regulan la actividad de dichos genes.

En el estudio los investigadores analizaron dos tipos de variantes genéticas: aquellas que se localizan en las regiones de los genes que se traducen a proteínas y además están relacionadas con la aparición de enfermedades, denominadas variantes codificantes patogénicas, y aquellas que se encuentran en regiones reguladoras y pueden influir en cuánto o cómo se expresan los genes, conocidas como variantes reguladoras.

En una primera aproximación al problema, los investigadores decidieron estudiar el efecto de la combinación de las variantes codificantes patogénicas con las variantes reguladoras de los mismos genes. Su hipótesis inicial era que la selección purificadora, responsable de eliminar cambios en el ADN que sean perjudiciales, hace que se reduzcan aquellas combinaciones (también llamadas haplotipos) que llevan a que las variantes codificantes desemboquen en enfermedad.

Para determinar si su hipótesis era correcta, el equipo recurrió a la base de datos del proyecto GTEx, que contiene información genómica y de expresión de diferentes tejidos de 449 personas. Combinando ambos tipos de información, los investigadores encontraron que en la población general control, sin enfermedades, las combinaciones de variantes codificantes patogénicas con variantes reguladoras que aumentan la expresión del gen o sus efectos patológicos son menos frecuentes de lo esperado al azar. Este resultado es una evidencia de la acción de la selección purificadora.

A continuación, el equipo investigó si las variantes reguladoras que modifican la penetrancia (manifestación o no de la enfermedad en presencia de una mutación codificante patogénica) pueden influir sobre el riesgo a la enfermedad en pacientes. Para ello analizaron el ADN de pacientes con cáncer o con trastornos del espectro autista, obtenido de las bases de datos del Atlas del Genoma del Cáncer y la Simons Simplex Collection, respectivamente. En ambos casos encontraron que los pacientes presentaban un enriquecimiento de aquellos haplotipos que aumentan la penetrancia de las variantes codificantes relacionadas con el desarrollo de estas enfermedades.

 

penetrancia incompleta
El efecto de las variantes codificantes puede ser modificado por variantes en las regiones reguladoras de los genes. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

 

El siguiente paso de los investigadores fue validar experimentalmente sus resultados. En este caso utilizaron el sistema CRISPR de edición del genoma para introducir una variante codificante patogénica en diferentes contextos genómicos reguladores. Como variante codificante patogénica el equipo seleccionó un polimorfismo del gen FLCN responsable de la enfermedad autosómica dominante síndrome Birt-Hogg-Dubé, caracterizado por la presencia de tumores benignos de la piel y tumores en riñón. Los investigadores generaron líneas celulares con los tres posibles estados del polimorfismo, en combinación con diferentes variantes reguladoras y analizaron su expresión génica a la búsqueda de diferencias en el comportamiento que reflejaran una inducción del metabolismo propio de la enfermedad. Mediante esta aproximación encontraron que las variantes reguladoras modificaban el efecto de las variantes codificantes patogénicas lo que explica la diferente penetrancia que manifiestan los pacientes con la enfermedad.

Los resultados del trabajo muestran que la interacción entre variantes reguladoras y variantes codificantes tiene un efecto importante sobre por qué una misma mutación causa enfermedad en unas personas y no en otras: las variantes reguladoras modifican el riesgo proporcionado por las variantes codificantes patogénicas. Los investigadores señalan que posiblemente intervengan otros mecanismos. No obstante, los resultados obtenidos apuntan a que la variación genética en regiones codificantes debe contemplarse en el contexto de las combinaciones de los polimorfismos codificantes y reguladores.

Además, el estudio muestra una vez más la utilidad del sistema CRISPR para responder cuestiones biológicas en sistemas celulares, especialmente para evaluar los efectos de un número elevado de genes, antes de pasar a modelos animales.

Teniendo en cuenta la amplia difusión que están teniendo las pruebas directas al consumidor, los resultados del trabajo podrían tener gran relevancia a la hora de diseñar estas pruebas, para evitar estimaciones de riesgo genético equivocadas que pudieran causar estrés o preocupación innecesaria por parte de las personas analizadas. “Ahora que hemos demostrado un mecanismo para la penetrancia modificada, el objetivo a largo plazo de la investigación es mejorar la predicción de si un individuo va a tener una enfermedad utilizando sus datos genéticos por medio de la integración de las variantes codificantes y reguladoras”, señala Tuuli Lappalainen, profesora en la Universidad de Columbia, miembro del New York Genome Center y  codirectora del trabajo.

Investigación original: Castel SE, et al. Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk. Nat Gen. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0192-y

Fuente: New Study Explains Why Genetic Mutations Cause Disease in Some People but Not in Others.  http://www.nygenome.org/news/new-study-explains-why-genetic-mutations-cause-disease-in-some-people-but-not-in-others/

 

 

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