Amparo Tolosa, Genética Médica News

En los meses de invierno, época del año en la que recibimos menos luz solar, algunas personas sufren cambios severos en su estado de ánimo y desarrollan sentimientos de desesperanza o tristeza, alteraciones en el sueño, pérdida de interés u otros síntomas típicos de algunas formas de depresión. El trastorno afectivo estacional, nombre que recibe este tipo de depresión, ha sido atribuido a los cambios estacionales en las horas de luz solar a lo largo del año. Así, las personas que viven en lugares en los que el día dura muy poco en invierno tienen un mayor riesgo a sufrir trastorno afectivo estacional.

La relación entre el estado anímico y los ciclos de sueño se conoce desde hace tiempo. Sin embargo, hasta el momento no se había establecido una conexión molecular entre ambos, ni existía explicación a porqué unas personas son más susceptibles que otras a presentar el trastorno afectivo estacional. Un estudio dirigido por la Universidad de California, recientemente publicado esta semana en PNAS acaba de ser el primero en aportar nuevas claves sobre la relación entre el reloj circadiano y el estado anímico, al encontrar cambios genéticos responsables de causar un fenotipo circadiano también asociados con la aparición de trastorno afectivo estacional.

Los investigadores rastrearon la presencia de mutaciones en genes circadianos en familias con síndrome de la fase anticipada del sueño, rasgo humano caracterizado por la necesidad imperiosa de empezar a dormir temprano (y consecuentemente despertar también a horas muy tempranas). En una de las familias analizadas, que también presentaba trastorno afectivo estacional, se identificaron dos variantes genéticas raras en el gen PERIOD3 (PER3) que segregaban con la enfermedad: P415A y H417R.

A continuación, el equipo introdujo los cambios asociados al fenotipo circadiano en ratones, en los que observaron que se producía una alteración de los ritmos circadianos. Los ratones transgénicos para las variantes genéticas de PER3 mostraban ciclos de actividad/descanso más largos y fase de actividad retrasada, además de alteraciones en el sueño y comportamiento similar a la depresión. La regulación del sueño, no obstante se mantenía intacta.

Los análisis funcionales para determinar el efecto de los cambios identificados en la función del gen revelaron que ambas mutaciones reducen la capacidad de la proteína PER3 para estabilizar otros dos componentes del reloj circadiano, PER1 y PER2.

Además de analizar el efecto de las variantes humanas del gen PER3 asociadas a un fenotipo circadiano, los investigadores evaluaron el efecto de la reducción en la dosis del gen en ratón, generando ratones knockout para el gen. Los ratones mutantes mostraban un comportamiento depresivo todavía mayor que en presencia de las variantes genéticas y además, este fenotipo empeoraba cuando eran sometidos a periodos de luz más cortos.

Los resultados del trabajo sugieren que PER3 actúa como nodo conectando los procesos que regulan los ritmos circadianos con los del estado de ánimo, y modula éste último mediante la acomodación a la menor duración del día durante el invierno. Las variantes genéticas identificadas en la familia con síndrome de la fase anticipada del sueño y trastorno afectivo estacional interfieren con la función normal de PER3 e impiden la adaptación a los cambios estacionales en las horas de luz solar.

Los modelos animales desarrollados por el equipo proporcionarán nuevas oportunidades para estudiar los mecanismos que intervienen en el reloj circadiano y estado de ánimo, concluyen los autores del trabajo. Además permitirán entender la patología de los desórdenes que cursan con alteraciones en el ciclo del sueño y la vigilia. Por último, el estudio de la función de PER3 podría contribuir al desarrollo de tratamientos para los trastornos afectivos.

Referencia: Zhang L, et al. A PERIOD3 variant causes a circadian phenotype and is associated with a seasonal mood trait. PNAS. 2016. Doi: 10.1073/pnas.1600039113 http://www.pnas.org/content/early/2016/02/17/1600039113.abstract