Variantes genéticas responsables de una enfermedad inflamatoria protegen de la peste bubónica

Amparo Tolosa, Genotipia

Variantes genéticas  que aumentan la susceptibilidad a tener una enfermedad inflamatoria  podrían aumentar la resistencia a la peste bubónica, concluye un reciente estudio, dirigido por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos y publicado en Nature Immunology.

peste bubónica
Imagen de microscopía electrónica de Yersinia pestis (amarillo) sobre las espinas (fucsia) de una pulga, vector de la peste. Imagen: B. Joseph Hinnebusch, Elizabeth Fischer, and Austin Athman, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health.

La peste bubónica lleva siglos formando parte de catálogo de enfermedades infecciosas que afectan a la especie humana. Solo en el siglo XIV, fue responsable de la muerte de más de 50 millones de personas en Europa. Afortunadamente, en la actualidad se conoce bien al agente responsable de la enfermedad, la bacteria Yersinia pestis y se dispone de tratamientos adecuados para hacerle frente. No obstante, en la actualidad la peste todavía existe en diferentes regiones del mundo y los sistemas de salud permanecen alertas a posibles nuevos brotes, como ha ocurrido con el reciente caso reportado en Mongolia.

Las enfermedades infecciosas, y la peste no es una excepción, son importantes fuentes de presión evolutiva para ambos participantes, el agente infeccioso y la especie infectada.  Esto favorece que el patógeno pueda adaptarse al organismo afectado y que el huesped se beneficie de la aparición de variantes genéticas que le protejan de la enfermedad. Aunque estas mismas variantes aumenten el riesgo a desarrollar otras patologías.

El reciente estudio describe un ejemplo de variaciones genéticas que predisponen para una enfermedad al tiempo que protegen de una enfermedad infecciosa. Los investigadores han encontrado que variantes asociadas a la fiebre mediterránea familiar, una condición autoinflamatoria originaria de poblaciones del este del Mediterráneo  confieren resistencia a la peste bobina.

Una enfermedad autoinflamatoria de origen genético

La fiebre mediterránea familiar se produce por mutaciones en el gen MEFV que codifica para la pirina,  una proteína que interviene en la piroptosis, una forma de muerte celular programada que ocurre durante la infección por parte de patógenos. La pirina se expresa en los leucocitos de la sangre y está implicada en la regulación de la inflamación. Habitualmente, la enfermedad se manifiesta cuando una persona es portadora de mutaciones de ganancia de función en las dos copias del gen. Estas mutaciones activan la proteína pirina celular en ausencia de una infección bacteriana y alteran la respuesta inflamatoria del organismo, causando inflamación en diversos órganos.

Antes de que pudiera ser tratada, la fiebre mediterránea familiar tenía una tasa de mortalidad elevada, lo que representa una fuerza evolutiva importante.  En estas circunstancias se esperaría una reducción progresiva en la frecuencia de personas heterocigóticas, con una copia alterada del gen MEFV responsable de la enfermedad. Sin embargo, las poblaciones históricamente afectadas por la enfermedad, principalmente judías, árabes, armenias y turcas, presentan  una frecuencia de personas portadoras mayor de lo esperado. ¿Sería posible que otra fuerza evolutiva estuviera actuando?

“Al igual que el rasgo de la anemia falciforme ha sido seleccionado positivamente porque protege frente a la malaria, nosotros especulamos que la pirina mutante en la fiebre mediterránea familiar podría estar ayudando a la población mediterránea de alguna forma”, señala Jae Jin CHae, investigador en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y director del trabajo. “La pirina mutante podría estar protegiéndoles de alguna infección fatal”.

Relación molecular entre la fiebre mediterránea familiar y la peste

Los investigadores plantean que las variantes responsables de la fiebre mediterránea protegen frente a la infección por Yersinia pestis. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

La bacteria Yersinia pestis, responsable de la peste bubónica, produce un factor de virulencia que inhibe la función del complejo inflamasoma de la pirina por lo que los investigadores se plantearon si la peste bubónica podría haber sido la fuerza selectiva implicada en la persistencia de las mutaciones en el gen MEFV.

A partir del análisis  del genoma de más de 2500 personas de origen turco y 352 muestras arqueológicas el equipo de investigadores encontró huellas de una reciente selección positiva sobre mutaciones responsables de la fiebre familiar mediterránea y estimó que dos de las variantes patogénicas en MEFV  habían surgido hace más de 1800 años, antes de dos de las grandes plagas de peste bubónica.

A continuación, los investigadores llevaron a cabo diversos estudios funcionales para determinar si la presencia de variantes genéticas que causan fiebre mediterránea familiar influye en la infección por Yersinia pestis.  Dado que las variantes de la pirina que causan la enfermedad aumentan la activación del inflamasoma el equipo planteó la hipótesis de que contraatacarían la estrategia de la bacteria de inhibir el complejo inflamasoma. “La inflamación es un proceso en el que los glóbulos blancos d ela sangre protegen al cuerpo de la infección”, señala Daniel Shriner, investigador en el Centro de Investigación de Genómica y Salud Global del NHGRI. “ Desde el punto de vista del hospedador, la inflamación nos ayuda a sobrevivir. Desde el punto de vista de la bacteria, la inflamación es algo a evadir por cualquier medio disponible”.

Los investigadores encontraron que Yersinia pestis no inhibe la inflamación en monocitos obtenidos de las personas con dos copias patogénicas de MEFV (pacientes con fiebre mediterránea familiar)  o personas portadoras de una copia alterada de MEFV. La confirmación final del efecto protector de las variantes de MEFV se obtuvo en un modelo en ratón de la enfermedad.  Los ratones modificados para tener las variantes genéticas asociadas a la fiebre mediterránea familiar mostraron una mayor supervivencia que los ratones control al ser infectados con la bacteria.

Los resultados del trabajo muestran cómo se puede combinar la información genética de las poblaciones actuales con la derivada de muestras arqueológicas para reconstruir la evolución del genoma y estimar la acción de la selección natural sobre el mismo.  Además, proporcionan un nuevo ejemplo de selección positiva, similar al de la anemia falciforme y la malaria.

“En esta era de una nueva pandemia, entender la interacción entre microbios y humanos es más crítico que nunca”, señala Dan Kastner, director científico del NHGRI y uno de los autores del trabajo. “Podemos ser testigos de la evolución actuando delante de nuestros ojos”.

Artículo original: Park YH, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41590-020-0705-6

Fuente: NIH study shows genomic variation causing common autoinflammatory disease may increase resilience to bubonic plague. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-shows-genomic-variation-causing-common-autoinflammatory-disease-may-increase-resilience-bubonic-plague

 

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