Un trabajo, publicado en Protein Cell, acaba de confirmar los recientes rumores sobre la primera modificación del material hereditario en embriones humanos. Además de confirmar algo que era esperado y temido a partes iguales por la comunidad científica, el trabajo ha avivado de nuevo el debate sobre las implicaciones éticas del uso de la tecnología de edición del genoma en embriones y enfrentado a los investigadores que defienden su utilización. en base a los beneficios terapéuticos o científicos a los que pudiera dar lugar, con aquellos que piden una moratoria para establecer si, o bajo qué condiciones o supuestos, debería llevarse a cabo.

En el trabajo, investigadores de la Universidad Sun Yat-sen, en China, liderados por Junjiu Huang, evaluaron la capacidad del sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 (clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeat-Cas9) para modificar el gen responsable de la β-talasemia, en embriones humanos no viables descartados por las clínicas de fertilización – concretamente, ovocitos fecundados por dos espermatozoides.

La tecnología CRISPR ha servido para modificar con éxito el genoma en células humanas adultas y en embriones animales, sin embargo, no existía información sobre su eficacia en embriones humanos. El sistema CRISPR puede ser diseñado para introducir una rotura en la doble cadena de ADN en una posición específica del ADN, donde se pretende corregir el error genético. Posteriormente, dicho punto de rotura es reparado por la maquinaria celular utilizando como guía un ADN suministrado junto con otros componentes del sistema de edición del genoma. En el trabajo de Huang, los investigadores estaban interesados precisamente en evaluar la capacidad del embrión para reparar el ADN tras la rotura puntual del ADN, así como en estimar la frecuencia con la que se generan mosaicos. Cuando se edita el genoma un embrión en el estadío de una única célula, en principio se puede llegar a obtener un individuo con todas sus células modificadas. Sin embargo, existe también la posibilidad de que se genere un mosaico, un organismo en el que la composición genética no es la misma en todas sus células, es decir, que contiene células en las que se ha reparado la mutación y células donde no.

Los investigadores inyectaron en 86 embriones de una única célula, la información necesaria para producir los componentes del sistema CRISPR (en este caso, aquellos necesarios para modificar de forma específica el gen que codifica para la β-globina). A continuación, esperaron 48 horas hasta que el sistema CRISPR actuara y los embriones se desarrollaran hasta el estadío de ocho células, momento en el que fueron analizados para ver si había tenido lugar la edición del ADN. Los resultados obtenidos revelaron una tasa extremadamente baja de éxito. En lugar de utilizar la secuencia de ADN introducida con el sistema CRISPR para actuar de guía o molde en la reparación del ADN del embrión, en la mayor parte de los casos la rotura del ADN era reparada utilizando otros mecanismos y en los pocos casos en los que la edición se llevó de forma correcta, los embriones de ocho células analizados eran mosaico, lo que impidió predecir la forma en la que se hubieran comportado durante el desarrollo. Además, el equipo detectó que se había producido un número considerable de mutaciones localizadas fuera de la región a modificar.

Ante estos poco prometedores resultados, los investigadores resaltan la necesidad de profundizar más en el mecanismo y funcionamiento del sistema CRISPR en la edición del genoma humano y manifiestan que la aplicación clínica del sistema es algo prematura, especialmente en embriones. Huang indica que para utilizar la técnica en embriones humanos la tasa de modificación debería de estar cercana al 100%, valor muy lejano al obtenido.

El manuscrito del trabajo, publicado en una revista de perfil bajo, fue rechazado tanto por Science como por Nature, dos de las publicaciones más prestigiosas, en parte por motivos éticos y en parte por cuestionar que los resultados obtenidos podrían ser debidos a la utilización de embriones anormales, no viables. Huang ha reconocido, en unas declaraciones a Nature News, que la crítica es razonable, pero afirma que no hay nada que indique que no fuera a ocurrir lo mismo en embriones normales. El investigador mantiene que su modelo es lo más cercano a estudiar un embrión humano normal y que a pesar de los resultados obtenidos, querían mostrar los datos de lo que pasa en su modelo, en lugar de que simplemente se hablara de lo que podría ocurrir sin tener la información.

La modificación precisa y dirigida del genoma humano en embriones podría evitar la transmisión de enfermedades causadas por mutaciones patogénicas a la descendencia, pero también abre importantes cuestiones éticas. Las conclusiones del primer trabajo publicado en el que se modifica el genoma de embriones humanos añaden nuevas cuestiones metodológicas a la eficiencia del método en humanos y refuerzan los recelos de muchos investigadores sobre la seguridad de la aplicación clínica de la tecnología CRISPR actual, antes de si quiera plantear su utilización con fines terapéuticos en embriones sanos , al revelar algunas de las limitaciones y problemas a solucionar en la técnica. Siguiendo este camino, el equipo de Huang trabajará con células humanas adultas y modelos animales con el objetivo de determinar cómo disminuir el número de mutaciones colaterales no deseadas.

Mientras tanto, entre toda esta polémica y debate iniciados hace unas semanas e intensificados con el trabajo de Huang, los rumores sobre otros grupos de investigación trabajando en la edición de embriones humanos se siguen manteniendo y ya se habla de al menos cuatro grupos más trabajando en esta área.

Referencias:

Liang P, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 2015 Apr 18. Doi: 10.1007/s13238-015-0153-5

Cynaroski D y Reardon Sarah. Chinese scientists genetically modify human embryos. Nature News. 2015. Doi: 10.1038/nature.2015.17378