Clara Soria-Valles y Carlos López-Otín
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo, 33006-Oviedo, España
Los síndromes progeroides, también conocidos como progerias, son enfermedades humanas poco frecuentes de origen genético en las que los pacientes desarrollan de forma precoz y exacerbada, características asociadas al envejecimiento normal, como son el retraso en el crecimiento, la alopecia o los problemas cardiovasculares.
Entre los síndromes progeroides mejor conocidos se encuentra el síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS), causado por una mutación puntual en el gen LMNA (LMNA c.1824C>T; p.G608G), que da lugar a la acumulación en la envoltura nuclear de una proteína tóxica denominada progerina. En este trabajo, hemos descrito un nuevo síndrome que hemos definido como síndrome progeroide atípico neonatal (ANPS), en el que los pacientes muestran mutaciones en el gen LMNA capaces de causar envejecimiento acelerado sin provocar la acumulación de progerina. Así, hemos detectado este tipo de progeria en tres pacientes no emparentados. Clínicamente, estos pacientes mostraban síntomas que recuerdan a los de HGPS o a la displasia mandibuloacral. Sin embargo, todos ellos manifestaron la enfermedad de manera más temprana (neonatal) y con un desarrollo mucho más agresivo que las citadas enfermedades. Uno de los pacientes desarrolló una microangiopatía temprana y a los 33 meses de edad sufrió un infarto cerebral masivo. Otro de los pacientes falleció a los 20 meses de edad debido a un fallo cardiaco tras una infección de las vías respiratorias. Además, algunas características como los frecuentes episodios severos de obstrucción de las vías respiratorias, diferencian esta patología de otros casos de progeria previamente descritos.
Mediante el uso de técnicas masivas de secuenciación de ADN en las regiones codificantes identificamos las mutaciones LMNA c.163G>A, p.E55K en dos de los pacientes afectados, y LMNA c.164A>G, p.E55G en el tercero, todas ellas en heterocigosis. Además, mediante experimentos funcionales, pudimos demostrar que estas mutaciones son las responsables de esta nueva forma atípica de progeria neonatal. De esta manera, el análisis de los fibroblastos mutantes nos permitió detectar la aparición de importantes alteraciones en la organización de la lámina nuclear como consecuencia de esta mutación. Además, estos resultados apuntan a que las mutaciones que afectan al residuo E55 de la lamina A podrían estar relacionados con una desestabilización en la formación de dímeros de lamina durante el ensamblaje de los filamentos intermedios. Sorprendentemente, estas alteraciones no están relacionadas con la acumulación de progerina, como se ha descrito hasta la fecha en otras progerias causadas por mutaciones en el gen LMNA, pero generan igualmente importantes defectos en la estructura de la envoltura nuclear. Finalmente, mediante la sobreexpresión de las isoformas mutantes p.E55K y p.E55G de la lamina A en células humanas control pudimos confirmar que estas mutaciones tienen un efecto dominante negativo.
En resumen, la enfermedad causada por estas nuevas mutaciones (c.163G>A, p.E55K y c.164A>G, p.E55G) se suma a una lista creciente de patologías originadas por mutaciones en LMNA y refuerza la importancia del análisis de este gen en programas de consejo genético, así como para identificar otros pacientes con síndromes atípicos de progeria neonatal.
Referencia: Soria-Valles C. et al. Novel LMNA mutations cause an aggressive atypical neonatal progeria without progerin accumulation. Journal of Medical Genetics. doi: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103695
