Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han desarrollado un método de edición del genoma que amplía el rango de mutaciones que se pueden corregir con fines terapéuticos.
En los últimos años, las técnicas de edición del genoma han avanzado lo suficiente como para representar la opción más prometedora de tratamiento para múltiples enfermedades genéticas. El reto al que se enfrentan los investigadores es encontrar o adaptar las herramientas de edición del genoma para resultar efectivas en las diferentes condiciones (regiones del genoma afectadas, efecto de la mutación patogénica, tipo celular afectado) en las que puede producirse una enfermedad genética. Un ejemplo es optimizar las herramientas de edición del genoma para que funcionen tanto en células indiferenciadas que se dividen, como en células diferenciadas que han perdido la capacidad para dividirse.
En 2016 el equipo de investigadores del laboratorio de Juan Carlos Izpisúa, en el Instituto Salk de Estudios Biológicos, desarrolló una herramienta basada en CRISPR que permitía modificar el ADN de una célula que ya no puede dividirse. Este método, denominado HITI (de integración dirigida independiente de homología) combinaba el conocido CRISPR sistema de edición genómica con el aprovechamiento de un mecanismo de reparación del ADN presente en las células, la reparación mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ). CRISPR facilitaba la especificidad para reconocer una secuencia e introducir un corte en el ADN y la optimización de métodos para favorecer NHEJ aumentaba la eficacia para introducir ADN en localizaciones específicas del genoma.
Recientemente, el equipo ha publicado los detalles de una nueva herramienta que supone una mejora sobre HITI. SATI, nombre que recibe la nueva aproximación, añade un nuevo rasgo al sistema. SATI permite abordar enfermedades que hasta el momento resultaban demasiado complejas para plantear la edición del genoma: enfermedades causadas por mutaciones dominantes (en las que la presencia de mutaciones en una de las dos copias de un gen es suficiente para causar la enfermedad) en las que las células afectadas son células adultas diferenciadas. Con SATI, cuando el sistema CRISPR identifica la región de interés e introduce un corte en la doble cadena de ADN, se favorece la inserción de una copia funcional del gen en la región no codificante situada delante de la copia mutante. Así, el sistema promueve que se active la copia funcional y no la mutante.
Como prueba de concepto de la efectividad del sistema SATI los investigadores recurrieron a un modelo en ratón de progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado causada por una mutación dominante en el gen LMNA. Los investigadores administraron el tratamiento con los componentes del sistema por medio de una inyección intravenosa y esperaron entre 12 y 17 semanas para ver el resultado. Tras este periodo de tiempo el equipo observó una mejora en diferentes fenotipos asociados al envejecimiento, así como una extensión en la esperanza de vida de los animales (hasta un 45% respecto a los animales con progeria).
Los resultados del trabajo muestran la viabilidad de SATI para corregir in vivo, en los propios animales afectados, un error genético, introduciendo copias normales del gen en el genoma de las células de diferentes tejidos.
Tras los prometedores resultados preliminares, el siguiente paso de los investigadores será aumentar la eficiencia de la estrategia para introducir ADN en las células. “Específicamente, investigaremos los detalles de los sistemas celulares implicados en la reparación del ADN, para refinar la tecnología SATI incluso más, para una mejor corrección del ADN”, destaca Reyna Hernandez-Benitez investigadora postdoctoral en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte.
Investigación original: Suzuki K, et al. Precise in vivo genome editing via single homology arm donor mediated intron-targeting gene integration for genetic disease correction. Cell Research. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41422-019-0213-0
Fuente: A novel technology for genome-editing a broad range of mutations in live organisms. https://www.salk.edu/news-release/a-novel-technology-for-genome-editing-a-broad-range-of-mutations-in-live-organisms/
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