Instituto de Neurociencias UMH-CSIC

• Este hallazgo, llevado a cabo en Drosophila, podría ser relevante para comprender mejor los procesos tumorales en humanos y tiene potenciales implicaciones en terapias contra el cáncer a largo plazo.
• Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta, es desde hace más de un siglo, un modelo excelente para ahondar en los conocimientos básicos en biología y genética.
• El hallazgo está liderado por la Dra. Ana Carmena, del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC en Alicante, que lleva más de 15 años investigando el proceso de división celular y los mecanismos que lo regulan para asegurar el correcto desarrollo del sistema nervioso y evitar divisiones descontroladas.

Investigadores del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC en Alicante, liderados por Ana Carmena, han descubierto que unas moléculas de guía axonal llamadas Netrinas tienen una función hasta ahora desconocida capaz de regular el exceso de proliferación de las células madre y progenitoras neurales. La investigación, llevada a cabo en Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta, muestra que las señales de las Netrinas regulan extrínsecamente la división asimétrica de los neuroblastos, las células madre neurales del sistema nervioso central de Drosophila, precursoras de las neuronas y otras células del cerebro. En el hallazgo, que se publica en Current Biology, han participado también Ana de Torres-Jurado y Sandra Manzanero-Ortiz.

Las Netrinas son una familia de moléculas quimiotácticas extensamente estudiada, capaces de atraer o repeler a las células. Durante el desarrollo, las conexiones entre neuronas se establecen gracias a gradientes de estas moléculas que guían a los axones hasta su destino final. También están implicadas en los procesos de migración neuronal que tienen lugar durante el desarrollo embrionario.

La división asimétrica de las células madre es un proceso fundamental y universal para generar diversidad celular durante el desarrollo embrionario y para modular la homeostasis de los tejidos en la vida adulta. La división asimétrica de las células madre da lugar a dos células hijas distintas. Unas capaces de seguir multiplicándose para formar más células madre, que continúan dividiéndose, y otras que pierden la capacidad de dividirse para convertirse en los distintos tipos de células del organismo, que en el caso del sistema nervioso son las neuronas y las células gliales.

Este proceso tiene una gran relevancia biológica, tanto durante el desarrollo de un organismo como para mantener un equilibrio fisiológico en individuos adultos. Un fallo en la división celular asimétrica, que hace posible que una de las células hijas deje de dividirse e inicie un proceso de diferenciación, podría originar dos células hijas iguales a la célula madre (división simétrica) que continúan dividiéndose, produciéndose un exceso de células proliferativas. En las últimas décadas la conexión entre los fallos en el proceso de división asimétrica y la formación de tumores se ha convertido en uno de los hallazgos más relevantes en este campo.

“Básicamente, hemos descubierto una nueva función para las moléculas de guía axonal llamadas Netrinas que regula el exceso de proliferación de células madre y progenitoras neurales a través de la modulación de los niveles umbral de señalización de Robo1, otra molécula de guía axonal. En este trabajo hemos visto que la regulación de los niveles de señalización de Robo1 es crítica, puesto que tanto un exceso como una falta de señalización de Robo1 en las células madre y progenitoras neurales conlleva un exceso de proliferación de estos tipos celulares”, señala Ana Carmena, que lleva más de 15 años investigando el proceso de división celular y los mecanismos que lo regulan para asegurar el correcto desarrollo del sistema nervioso y evitar divisiones descontroladas que pueden dar lugar a tumores.

Dada la alta conservación de estas moléculas de guía axonal, es posible que esta nueva función de las Netrinas, en Drosophila, la mosca de la fruta, regulando el exceso de proliferación de células madre y progenitoras neurales, esté conservada en vertebrados. Esto podría ser relevante para comprender mejor los procesos tumorales en humanos, además de tener potenciales implicaciones en terapias contra el cáncer a largo plazo.

Drosophila, modelo de enfermedades humanas

Hace años se demostró una conexión entre la división celular asimétrica comprometida y la formación de tumores (tumorogénesis) utilizando células madre neurales del cerebro larvario de Drosophila, llamadas neuroblastos, lo que ha hecho de esta mosca y de sus células madre neurales un sistema modelo ideal para ahondar en el conocimiento de este crítico campo.

El 75% de genes asociados a distintas enfermedades humanas tienen un equivalente en el genoma de la mosca de la fruta. Sus 4 pares de cromosomas (frente a los 23 pares en humanos) y su breve ciclo de vida (9-10 días a 25ºC) permiten estudiar muchas generaciones en poco tiempo. Esto, unido a la versatilidad de herramientas genéticas desarrolladas para manipular su genoma, mutando o sobreexpresando genes, entre otras múltiples ventajas, hacen de Drosophila una potente herramienta en biomedicina para abordar las bases moleculares de numerosas enfermedades humanas, incluido el cáncer.

Referencia: de Torres-Jurado A, Manzanero-Ortiz S, Carmena A. Glial-secreted Netrins regulate Robo1/Rac1-Cdc42 signaling threshold levels during Drosophila asymmetric neural stem/progenitor cell division. Curr Biol. 2022 Apr 18:S0960-9822(22)00566-8. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2022.04.001

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