Los hallazgos podrían apuntar a nuevas formas de tratar los cánceres impulsados por proteínas RAS mutantes.
Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) y colaboradores han descubierto una nueva forma en que los genes RAS, que suelen mutar en el cáncer, pueden impulsar el crecimiento tumoral más allá de su conocida función de señalización en la superficie celular. Según un estudio publicado el 11 de noviembre de 2024 en Nature Cancer, los genes RAS mutantes ayudan a desencadenar una serie de acontecimientos relacionados con el transporte de proteínas nucleares específicas que conducen a un crecimiento tumoral descontrolado.
Los genes RAS son los segundos con mayor frecuencia de mutación en el cáncer, y las proteínas RAS mutantes son impulsoras clave de algunos de los cánceres más mortales, incluidos casi todos los cánceres de páncreas, la mitad de los cánceres colorrectales y un tercio de los cánceres de pulmón. Décadas de investigación han demostrado que las proteínas RAS mutantes promueven el desarrollo y crecimiento de tumores mediante la activación de proteínas específicas en la superficie celular, creando un flujo constante de señales que indican a las células que crezcan.
“Este es el primer estudio que demuestra que los genes RAS mutados pueden promover el cáncer de una forma totalmente nueva”, ha afirmado el doctor Douglas Lowy, autor del estudio y director adjunto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los NIH. “El hallazgo del papel adicional de las proteínas RAS tiene implicaciones apasionantes para mejorar el tratamiento”.
Nuevo mecanismo de las proteínas RAS mutantes en cáncer
Los fármacos que bloquean las proteínas RAS mutantes están disponibles como tratamientos contra el cáncer desde hace pocos años y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar el cáncer de pulmón y el sarcoma. Aunque su desarrollo fue un gran éxito científico, los inhibidores de RAS han tenido hasta ahora un impacto limitado en los resultados de los pacientes, mejorando la supervivencia en sólo unos meses en la mayoría de las personas.
Hace más de 35 años, un grupo dirigido por el Dr. Lowy contribuyó a los primeros estudios que identificaron a RAS como gen causante del cáncer y ayudaron a explicar cómo promueve el crecimiento tumoral. En el nuevo estudio, el equipo de investigación ha descubierto que el gen RAS mutante está directamente implicado en el proceso de liberación de una proteína nuclear llamada EZH2 de un complejo transportado desde el núcleo al citoplasma. Una vez liberada, EZH2 facilita la descomposición de una proteína supresora de tumores llamada DLC1. Los investigadores han observado también que el bloqueo de la proteína RAS mutante impide la liberación de EZH2, restableciendo la actividad de DLC1.
En experimentos con líneas celulares de cáncer de pulmón humano y modelos de ratón de cáncer de pulmón, los investigadores descubrieron que la combinación de inhibidores de RAS con distintos fármacos oncológicos dirigidos que reactivan la actividad supresora tumoral de DLC1 tenía una potente actividad contra el cáncer, más potente que la de los inhibidores de RAS por sí solos.
El estudio también halló pruebas de que las proteínas RAS mutantes desempeñan esta misma función en otros tipos de cáncer, lo que sugiere que este mecanismo puede ser una característica general de los cánceres con genes RAS mutados.
Aplicaciones en desarrollo de tratamientos
Los investigadores creen que su hallazgo puede tener aplicaciones potenciales para el tratamiento de los cánceres alimentados por RAS. Han empezado a estudiar cómo funciona esta función de RAS en el cáncer de páncreas en particular porque hay muy pocos tratamientos eficaces para este tipo de cáncer. “Algún día podrían desarrollarse nuevas combinaciones de tratamiento que tengan en cuenta esta nueva función de RAS”, ha destacado Lowy.
Artículo científico: Tripathi, B.K., Hirsh, N.H., Qian, X. et al. The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export. Nat Cancer. 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-024-00847-5
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesa nuestra formación, como el “Máster de Medicina de Precisión y Genética Clínica“, o el “Experto Universitario en Oncogenética“.
