Maria Salazar Roa, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

““Match point” contra el cáncer de mama“ es un proyecto de la plataforma de micromecenazgo Precipita de la Fundación española para la Ciencia y la Tecnología, FECYT.

Numerosos estudios confirman que las células madre del tumor (CSCs) son el único nicho celular realmente inmortal del tumor y con capacidad para promover la progresión tumoral. Queremos usar un microRNA para atacar directamente a esa población celular. Induciendo su maduración o diferenciación, esas células perderían su capacidad de división y propagación incontroladas. Pretendemos aportar una nueva perspectiva a la terapia antitumoral disminuyendo la población de células iniciadoras del tumor.

La investigación, los nuevos tratamientos, la medicina personalizada, están mejorado  considerablemente las estadísticas y en las últimas décadas la mortalidad por cáncer de mama se ha reducido. Los casos de diseminación de células tumorales siguen siendo, por desgracia, los más incontrolables. Si las células iniciadoras del tumor alcanzan otros tejidos y son capaces de desarrollar un tumor secundario, las metástasis son difíciles de eliminar y el cáncer se convierte, en muchos casos, en una enfermedad imposible de combatir.

¿Cuál es nuestro objetivo?

Los microRNAs (miRNAs) son una clase de pequeñas moléculas de RNA endógenas (sintetizadas en la propia célula) no codificantes (no contienen información que dé lugar a proteínas) que actúan como reguladores post-transcripcionales, induciendo la degradación de determinados RNA mensajeros, y bloqueando así la expresión de ciertas proteínas.

Nuestro objetivo principal es demostrar que el tratamiento del cáncer con  nuestro microRNA elimina la población de células madre tumorales. Para ello debemos demostrar primero que el tratamiento es eficaz y que por tanto evitamos el crecimiento de los tumores y su diseminación por el organismo y segundo, que el mecanismo molecular que justifica esa acción anti-tumoral está basado en mermar la población iniciadora del tumor (CSCs).

Para ello, pretendemos abordar nuestros objetivos utilizando modelos murinos de cáncer de mama, en los que aplicar los tratamientos y demostrar el efecto anti-tumoral y anti-metastático de nuestra molécula. Además, trabajaremos con las células tumorales in vitro para desarrollar organoides como el que se muestra en la imagen, capaces de reproducir en la placa la arquitectura del tumor. Estos modelos son muy útiles para comprender en concreto el comportamiento de las células madre (las originarias de los organoides) y su capacidad de auto-renovación.

La manipulación en placa de las células tumorales nos permitirá también estudiarlas de cerca, haciendo análisis de DNA, expresión génica y determinando qué cambios moleculares concretos son responsables del bloqueo del crecimiento tumoral.

¿Por qué este proyecto es singular y único?

La diferenciación es un mecanismo mediante el cual una célula no especializada sufre modificaciones citológicas, dando lugar a los numerosos tipos celulares que forman el cuerpo. La diferenciación describe los procesos mediante los cuales las células inmaduras se vuelven células maduras con funciones específicas.

Con respecto al cáncer, describe en qué medida el aspecto del tumor se parece al tejido del que surge. Las células cancerosa bien diferenciadas se parecen más a las células normales, y tienden a crecer y diseminarse más lentamente que las células cancerosas pobremente diferenciadas o indiferenciadas. La diferenciación se usa en los sistemas de gradación de tumores, que son distintos para cada tipo de cáncer.

La terapia basada en diferenciación se puso en práctica hace varias décadas, en concreto para curar la leucemia mieloide aguda (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2943835/).

Desde entonces, este tipo de terapia se ha planteado con varios fármacos pero no ha sido efectiva en ningún caso. De alguna forma, la terapia avanzada de diferenciación se ha llegado a desestimar, hasta que la comunidad científica ha vuelto a creer en ella, lo que ha sucedido recientemente, en los últimos años.

Nuestro método está avalado por 4 años de investigación básica, en la que hemos caracterizado en detalle cómo este microRNA favorece la diferenciación de células madre (pluripotentes) en varios ámbitos. Hasta ahora no habíamos aplicado estos conocimientos al tratar el cáncer, pero creemos firmemente que esta molécula podría bloquear la reprogramación de las células del tumor a células CSC y a la vez, favorecer la diferenciación de las CSC ya existentes.

Formamos parte de algo más grande

El uso de este microRNA para potenciar la diferenciación de células pluripotentes (tanto en investigación básica como aplicado por ejemplo a medicina regenerativa) está definido en un proyecto que comenzó hace 4 años, que está en vías de ser publicado en una prestigiosa revista internacional y que está también en fase de patentabilidad.

Contamos con colaboradores que nos ayudarán metodológicamente en varios puntos concretos. Dentro del CNIO, en el programa de biotecnología, tenemos especialistas en numerosas técnicas que están siendo y serán empleadas en este proyecto, como histopatología, imagen confocal, citometría de flujo, análisis transcriptómico, etc. Colaboradores en Sydney, Australia, nos ayudarán con los análisis del DNA, genética y epigenética. Es por tanto un proyecto que trasciende a otros muchos grupos de investigación.

La idea de aplicar este microRNA en terapia anti-tumoral avanzada ha sido extensamente desarrollada, evaluada muy positivamente por la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva (ANEP) durante este año 2018 y seleccionada por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) para financiar el salario de la Investigadora Principal del proyecto durante 2+2 años (con evaluación intermedia) en la convocatoria “INVESTIGADOR AECC 2018”.

¿A quién beneficia este proyecto?

Este proyecto beneficiaría a todos los pacientes de cáncer, especialmente a aquellos con indicios de posible diseminación tumoral por el organismo y potenciales metástasis. Una terapia dirigida a atacar a las células madre del tumor reduciría la progresión tumoral y la diseminación, puesto que, sin lugar a dudas, son esas células las responsables de tales procesos malignos.

¿Qué precipitarás con tu ayuda?

Este proyecto es muy ambicioso y pretende responder a la pregunta inicial “¿podríamos usar este microRNA para inducir la diferenciación de las células madre tumorales?” de la manera más robusta y nítida posible. Para ello, tenemos que abordar la investigación tanto en modelos animales (in vivo) como buscar posteriores explicaciones in vitro a los efectos observados.

Técnicamente, requiere el mantenimiento y tratamiento de los modelos de la enfermedad en ratón y el posterior abordaje in vitro, tanto a nivel celular como del desarrollo de organoides. Con el dinero obtenido en esta propuesta de crowdfunding hemos pensado financiar el fungible necesario para llevar a cabo los experimentos celulares y el manejo de organoides. Consideramos que 5.000 euros es la cantidad mínima para realizar los experimentos iniciales. Esta estimación está basada en nuestra amplia experiencia en proyectos previos, también basados en cultivos celulares. La cantidad óptima para cubrir también los estudios en organoides (y costear el material necesario para cultivarlos, crecerlos y analizarlos) sería de 25.000 euros.

En el caso de que superáramos esa cifra, el proyecto va mucho más allá y la financiación se invertiría fundamentalmente en el análisis histopatológico, bioquímico, génico y transcriptómico (expresión de genes) de las células tumorales, células iniciadoras del tumor, organoides. Esta segunda parte del proyecto es esencial para terminar de contestar la pregunta: necesitamos saber exactamente cómo el microRNA está actuando, qué lo hace distinto de otras terapias anteriores, qué mecanismos bloquea y qué mecanismos activa dentro de las células del tumor y cómo responde el nicho tumoral a estas acciones, etc.

Esta visión tan detallada solo puede dárnosla el estudio bioquímico intracelular e intercelular, y la tecnología necesaria para abordarlo es muy costosa.

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