Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio dirigido por el Baylor College of Medicine acaba de demostrar que el gen PPM1D puede conferir a las células sanguíneas expuestas a la quimioterapia una ventaja en su supervivencia que favorezca el futuro desarrollo de leucemia.

En ocasiones, pacientes que han sido tratados con éxito con quimioterapia desarrollan leucemia muchos años después del tratamiento  Sin embargo, hasta el momento se desconocía si este aumento en el riesgo a desarrollar leucemia en el futuro podía deberse a los daños en el ADN que causa la quimioterapia, que pueden derivar en una mutación patogénica que inicie o dirija el cáncer en el futuro, o si también podían intervenir otros mecanismos, como por ejemplo, la fuerza que la presión evolutiva puede ejercer sobre las células madre de la sangre, favoreciendo unas frente a otras.

Con la edad, las células madre hematopoyéticas que residen en la médula ósea van adquiriendo mutaciones, algunas de las cuales afectan a la supervivencia de las células. En este escenario es posible que unas poblaciones tengan una mayor eficacia biológica y prevalezcan frente a otras, por lo que se favorezca su expansión dentro de las diferentes poblaciones o clones celulares. A este fenómeno se le conoce como hematopoyesis clonal. En el trabajo, los investigadores han encontrado que agentes externos como la quimioterapia pueden afectar a la hematopoyesis clonal y derivar en la aparición de leucemia o síndrome mielodisplástico.

El equipo de Margaret A. Goodel, en colaboración con el equipo de Koichi Takahashi de la Universidad de Texas, ha detectado que un 20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda asociados a la terapia son portadores de mutaciones que alteran el gen PPM1D.

El gen PPMID codifica para una enzima que regula negativamente tanto a las proteínas responsables de detectar la presencia de daños en el ADN, como a aquellas que favorecen una respuesta frente a los daños destinada a recuperar el equilibrio celular.

Con el objetivo de determinar si las mutaciones en PPMID podían favorecer la supervivencia de las células madre de las que derivan los diferentes tipos celulares sanguíneos, los investigadores mezclaron células madre hematopoyéticas normales con células madre hematopoyéticas en las que se había mutado el gen PPM1D y evaluaron la competencia entre las diferentes poblaciones a lo largo del tiempo. En circunstancias normales, las células con mutaciones en PPM1D no mostraban ninguna ventaja. Sin embargo, tras el tratamiento con cisplatino, el equipo observó que las células con mutaciones en PPM1D eran más resistentes a apoptosis (muerte celular inducida por la presencia de daños en el ADN), lo que favorecía su supervivencia en sucesivas rondas de quimioterapia con este agente. Las células con mutaciones no parecían tener ventaja en otros aspectos como la proliferación celular.

A continuación, el equipo desarrolló un modelo en ratón en el que estudiar in vivo el efecto de la mutación en PPMID en relación al tratamiento con cisplatino. Los investigadores realizaron experimentos en los que se trasplantaron una mezcla de células madre de médula ósea de ratones mutantes para PPMID y células de ratones normales a ratones que habían sido irradiados para eliminar su reserva de células madre. De nuevo, en circunstancias normales, sin ningún tipo de tratamiento, las células con mutaciones en PPMID no mostraban ninguna ventaja sobre las células normales. No obstante, cuando los ratones fueron sometidos a varias sesiones de terapia con cisplatino, los investigadores observaron que las poblaciones de células con mutaciones mostraban una mayor expansión respecto a las normales.

Los investigadores también evaluaron, tanto in vitro como in vivo, la resistencia de los mutantes en PPMID a otros agentes quimioterapéuticos con diferentes mecanismos de acción y encontraron que, además de al cisplatino, la presencia de mutaciones en PPMID confiere resistencia a la doxorrubicina y al etopósido, pero no frente a vincristina. Del análisis de los diferentes compuestos analizados, los investigadores sugieren que las mutaciones en PPMID confieren ventajas en aquellos tratamientos dirigidos a dañar el ADN.

Los autores del trabajo proponen que la presencia de mutaciones que aumentan la supervivencia de las poblaciones de células madre hematopoyéticas puede influir sobre su prevalencia en hematopoyesis clonal, así como sus probabilidades de acumular mutaciones que podrían ser oncogénicas.

“Nuestros resultados sugieren que la quimioterapia actúa como una presión de selección evolutiva que favorece la supervivencia de las células mutantes para PPMID porque tienen mayor eficacia biológica que las células normales y ganan bajo este tipo específico de estrés”, señala Joanne Hsu, investigadora del trabajo. “Así, cuando un paciente recibe quimioterapia basada en cisplatino las células madre con mutaciones en PPMID sobreviven mejor”. En estas condiciones, con el tiempo y la acumulación de más mutaciones, es posible favorecer el desarrollo de una leucemia años después del tratamiento del paciente.

El trabajo, no sólo explica cómo es posible la aparición de leucemia tras la quimioterapia sino que ofrece importante información a la hora de decidir el tratamiento más adecuado para los pacientes. “Saber que la selección de fármacos quimioterapéuticos puede afectar al riesgo de desarrollar leucemia años después podría asistir a los médicos en la selección de tratamientos específicos para sus pacientes”, indica la Dra. Goodell.

Referencia: Hsu JI, et al. PPM1D Mutations Drive Clonal Hematopoiesis in Response to Cytotoxic Chemotherapy. Cell Stem Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.004

Fuente: PPM1D gene gives a winning boost to stem cells. https://www.bcm.edu/news/cancer/ppm1d-gene-gives-a-winning-boost-to-stem-cell