Amparo Tolosa, Genética Médica News

La quimioterapia es capaz de eliminar las células tumorales del cáncer urotelial. Sin embargo, la presión selectiva que impone a éstas células también contribuye a generar resistencia al tratamiento en aquellas que sobreviven. Así concluye un reciente estudio de la Universidad Weill Cornell y la Universidad de Trento, recientemente publicado en la revista Nature Genetics.

En los casos de carcinoma urotelial avanzado con metástasis, la quimioterapia basada en platino es el tratamiento de primera línea. No obstante, pocos meses después de iniciar la terapia, en la mayoría de los casos el cáncer progresa de nuevo, con resultados devastadores para los pacientes.

La mayor parte de la información genómica del cáncer urotelial disponible en la actualidad se refiere a las primeras etapas del tumor. Además, se desconoce cómo  las diferentes poblaciones de células del cáncer contribuyen al proceso patológico o se modifican a lo largo del tiempo. En el trabajo, los investigadores se plantearon dos preguntas: cómo evolucionan las poblaciones de células tumorales desde el inicio del cáncer urotelial hasta el desarrollo de metástasis y cómo influye la quimioterapia en estas poblaciones.

Para resolverlas, llevaron a cabo la secuenciación de los exomas (la parte del genoma que codifica para proteínas) de 72 tumores uroteliales de 32 pacientes tomados en diferentes momentos: antes del tratamiento, después y durante el desarrollo de metástasis.

Al comparar las mutaciones obtenidas en cada una de las etapas del cáncer urotelial, lo primero que observaron los investigadores fue la existencia de variación dentro de las muestras de un mismo paciente. Además, los perfiles mutacionales sugerían un cambio en la composición de las poblaciones de células tumorales tras la quimioterapia. Es decir, el perfil de mutaciones de las células tumorales del tumor primario era diferente de las de las células tumorales presentes tras la quimioterapia.

Aprovechando la información proporcionada por las muestras múltiples obtenidas en pacientes individuales, los investigadores reconstruyeron la historia del carcinoma urotelial a lo largo del espacio y el tiempo, así como a través de diferentes tratamientos. De este modo encontraron que tras el tratamiento con quimioterapia las células del carcinoma urotelial presentan un enriquecimiento de mutaciones en la ruta molecular de LCAM1 y la rutas de señalización de integrinas.

Además, el equipo demostró un aumento de mutaciones inducidas por proteínas de la familia APOBEC. Los investigadores sugieren que las proteínas APOBEC se unen a las cadenas sencillas de ADN generadas por los fármacos quimioterapéuticos en las células tumorales y esto provoca un aumento en la producción de mutaciones en los tumores en tratamiento.

Los autores del trabajo proponen un modelo evolutivo en el que las poblaciones tumorales van emergiendo y desapareciendo y en el que interaccionan mecanismos mutagénicos como la acción de las proteínas APOBEC  y presiones selectivas externas como la quimioterapia.

La identificación de perfiles mutacionales asociados a los diferentes estadios del cáncer y la emergencia de patrones de mutaciones tras la quimioterapia obtenidos en el estudio, tienen aplicaciones importantes para el desarrollo de terapias para el cáncer. A menudo, las pruebas genómicas realizadas a los pacientes se realizan en una única muestra y no consideran todos los cambios que pueden producirse durante la evolución de un tumor. Además, en estos casos, si se realizan al final, únicamente se evalúan los perfiles de las células que sobreviven y no se conoce la historia de lo sucedido en el tumor.

“Encontramos que la quimioterapia actúa como una presión selectiva que favorece la supervivencia de los clones celulares del cáncer urotelial más preparados,” señala Bishoy M. Faltas, profesor en la Universidad Weill Cornell y uno de los autores del trabajo. “Entendiendo cómo estos clones de cáncer urotelial evolucionan a nivel genético a lo largo del tiempo y a través de diferentes presiones selectivas, como el tratamiento, esperamos trasladar nuestros resultados a estrategias que reviertan o prevengan la emergencia de resistencia a la quimioterapia en los pacientes con cáncer de vejiga.”

Referencia: Faltas BM, et al. Clonal evolution of chemotherapy-resistant urothelial carcinoma. Nat Genet. 2016 Oct 17. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3692

Fuente: Chemotherapy Drives Treatment Resistance in Bladder Cancer. http://weill.cornell.edu/news/news/2016/10/chemotherapy-drives-treatment-resistance-in-bladder-cancer.html