Más de 500 pacientes, que llevaban más de cinco años esperando respuestas, recibieron un diagnóstico genético gracias al reanálisis sistemático de sus datos clínicos y genómicos que forma parte del proyecto europeo Solve-RD.
Hace siete años, el proyecto de financiación europea Solve-RD (Solving the unsolved rare diseases) emprendía una ambiciosa misión: diagnosticar a 12.000 familias con enfermedades raras. Este tipo de enfermedades afectan a menos de una persona de cada 2.000, presentan síntomas muy diversos y las personas que las sufren, suelen vivir con muchas limitaciones en su día a día. Sin embargo, con más de 7.000 enfermedades raras identificadas en la actualidad, se prevé que aproximadamente una de cada 20 personas acabará sufriendo alguna de ellas a lo largo de su vida.
Dado que el 70% de las enfermedades raras son de origen genético, los investigadores de Solve-RD se centraron en identificar los posibles cambios en la genética de los pacientes que explicaran la causa de su condición. Un objetivo de gran complejidad, sobre todo teniendo en cuenta que estas familias ya se habían realizado pruebas genéticas anteriormente, y no habían llegado a ningún resultado.
Para conseguir este gran reto, 37 centros de investigación y hospitales de 12 países europeos y Canadá unieron sus esfuerzos para colaborar en Solve-RD, un proyecto coordinado por la Universidad de Tübingen. Uno de los principales objetivos era el reanálisis completo de los datos de pacientes y familiares. Esta tarea de recopilación y reanálisis de datos fue liderada por el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG, España), junto con el Radboud University Medical Center (Países Bajos) y la Universidad de Tübingen (Alemania).
Los resultados, publicados en la revista científica Nature Medicine con los investigadores del CNAG, el Dr. Steven Laurie y el Dr. Sergi Beltran como primer y último autor respectivamente, engloban el reanálisis de aproximadamente la mitad de los datos recopilados por Solve-RD.
Objetivo: reanálisis de datos genéticos y clínicos de pacientes con enfermedades raras sin diagnóstico
Las familias incluidas en este estudio provienen de cuatro de las 24 Redes Europeas de Referencia (ERN), comunidades que engloban centros de atención médica especializados en enfermedades raras, y del Programa Español de Enfermedades No Diagnosticadas. Estas familias sufren una amplia variedad de enfermedades raras, como trastornos neurológicos poco comunes, síndromes de malformación, discapacidades intelectuales graves, enfermedades neuromusculares raras y cánceres hereditarios. Todos los pacientes que han participado en el estudio permanecían sin diagnóstico a pesar de haber realizado análisis completos de sus exomas o genomas.
Más de 500 familias recibieron un diagnóstico a través del procesamiento exhaustivo de sus datos, la combinación de enfoques sistemáticos y la interpretación personalizada de cada caso. Paralelamente, otras 250 familias incluidas en el estudio recibieron diagnósticos a través de análisis personalizados en centros locales, lo que en conjunto representa un gran hito histórico en la investigación de enfermedades raras en Europa.
Para estas familias, obtener un diagnóstico marca el final de un largo recorrido, conocido como la odisea diagnóstica, que en la mayoría de los casos supera los cinco años. Además, este diagnóstico representa un paso vital para comprender el origen de la enfermedad, explorar posibles tratamientos y conocer otras familias en situaciones similares, mejorando significativamente su calidad de vida. Un ejemplo de ello es este testimonio de un padre de un participante en la investigación, procedente de los Países Bajos: «Después de 20 años de incertidumbre, mi hijo finalmente ha recibido un diagnóstico. Ahora tenemos la información: tiene el síndrome de CEBALID. No esperaba ya obtener una respuesta, pero gracias a esta nueva prueba de ADN, la obtuvimos».
Más de 10.000 genomas y exomas, analizados letra por letra
Las enfermedades raras, que suelen aparecen en la infancia en el 70% de los casos, a menudo tienen su origen en nuestro ADN, nuestro código genético único, compuesto por más de 3.000 millones de unidades químicas. Estas unidades, identificadas por las letras A, C, G y T, forman los bloques fundamentales de nuestra información genética.
En la investigación, que incluye el reanálisis de más de 10.000 exomas de más de 6.000 familias, los investigadores descubrieron que el 84% de los casos podía atribuirse a pequeñas alteraciones genéticas, como el cambio de una sola letra en el ADN. Por ejemplo, una ‘A’ en lugar de una ‘T’, o la inserción o eliminación de unas pocas letras, conocidas como variantes de un solo nucleótido (SNVs) e inserciones/eliminaciones (InDels), respectivamente. El 16% restante de los diagnósticos se logró mediante la aplicación de un conjunto de herramientas avanzadas que no suelen utilizarse en los laboratorios genéticos y que permiten identificar otros tipos de variantes genéticas.
Todos estos hallazgos fueron posibles gracias al análisis combinado de datos clínicos y genómicos de los pacientes, integrados en la plataforma RD-Connect GPAP, desarrollada por CNAG en el marco de varios proyectos europeos, españoles y catalanes. Los datos clínicos incluían una descripción exhaustiva de los principales síntomas observados en los pacientes, una información clave que contribuye a identificar el tipo de variante y gen responsable de la condición del paciente. Los datos genéticos (más de 300 terabytes, equivalentes a 600 portátiles) se analizaron utilizando flujos de trabajo estandarizados y métodos de bioinformática de vanguardia para identificar y priorizar variantes genéticas.
Una vez identificadas las variantes candidatas que podrían causar las enfermedades, se hicieron llegar a los equipos de investigación clínica para que pudieran interpretar los resultados y determinar si alguna de ellas podría ser la causa de la enfermedad para alguna de las familias. La aplicación de enfoques sistemáticos para la priorización e interpretación de datos, combinada con la colaboración de numerosos expertos multidisciplinarios, fue clave para el éxito del estudio.
En esta investigación, participaron más de 300 clínicos, genetistas de laboratorio, bioinformáticos e investigadores traslacionales que aportaron su experiencia. En este sentido, el Dr. Steven Laurie destacó que «Reunir una gran experiencia analítica y clínica de toda Europa ha marcado una gran diferencia. Nos ha permitido organizar el proyecto de acuerdo a las hipótesis clínicas y responder con análisis específicos a las preguntas y necesidades planteadas por los expertos clínicos.»
Sentando las bases para futuras investigaciones internacionales
El camino que empezó Solve-RD aún no ha terminado, muchos pacientes siguen a la espera todavía de recibir su diagnóstico. Sin embargo, la estructura colaborativa establecida por Solve-RD, junto con los protocolos y herramientas desarrollados, ha sentado las bases para seguir impulsando la investigación europea en el campo de las enfermedades raras.
Uno de los principales objetivos de este marco es garantizar que, independientemente de si un paciente con una enfermedad rara ingresa en un programa de investigación en Países Bajos, Alemania o España, el método para llegar a un diagnóstico sea similar en cualquier país. Todo un logro al que no ha sido fácil llegar. Los expertos tuvieron que consensuar qué métodos de análisis aplicar en cada caso, como los genes y tipos de variantes que debían priorizarse, además de superar importantes desafíos logísticos y trabajar en conformidad con las distintas legislaciones y normativas nacionales. La participación de las Redes Europeas de Referencia (ERN) en enfermedades raras fue clave para facilitar la comunicación entre expertos de toda Europa y alcanzar los acuerdos necesarios.
Ahora toma el relevo el proyecto European Rare Diseases Research Alliance (ERDERA), una iniciativa en la que CNAG también desempeñará un papel clave y que tiene como objetivo ampliar el reanálisis de datos de pacientes y abarcar una gama mucho más amplia de enfermedades raras con origen genético.
En palabras del Dr. Sergi Beltran de CNAG: “ERDERA también pondrá énfasis en la incorporación de enfoques de éxito en los procesos diagnósticos clínicos más estándar. Estos enfoques podrían incluir la integración de técnicas innovadoras como la secuenciación de genomas de lectura larga, el mapeo genómico óptico y la secuenciación de ARN. El uso de estos métodos, que se probaron por primera vez en Solve-RD, permitirá lograr diagnósticos más rápidos y numerosos para enfermedades raras no resueltas.”
Artículo científico
Laurie, S., Steyaert, W., de Boer, E. et al. Genomic reanalysis of a pan-European rare-disease resource yields new diagnoses. Nat Med. 2025.. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03420-w
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