Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio recientemente publicado en Nature ha demostrado que la recombinación del material hereditario en neuronas aumenta el número de variantes posibles del gen APP, precursor de la proteína amiloide relacionada con la enfermedad de Alzheimer. El trabajo revela además que en las neuronas de pacientes con Alzhéimer, la recombinación es más intensa que en las neuronas de personas sanas y además, las variantes producidas son diferentes.

Aunque se suele pensar en un genoma único e inmutable en todas y cada una de las células del organismo, lo cierto es que el material hereditario está sujeto a numerosas fuerzas y es más dinámico de lo que se presuponía inicialmente. Al menos en algunos tipos de células. El caso más conocido hasta el momento era el de determinadas células del sistema inmunitario cuyo ADN se reestructura para aumentar la diversidad de moléculas responsables de reconocer  nuevos agentes potencialmente tóxicos.  El nuevo estudio revela que este fenómeno, denominado recombinación genética somática, también ocurre en cerebro. Además, muestra una posible relación con el alzhéimer, y abre nuevas opciones terapéuticas para esta enfermedad.

Los investigadores utilizaron diferentes métodos de análisis para evaluar la presencia de variantes del gen APP en pequeñas poblaciones de neuronas analizadas de forma individual. Estudios previos ya habían mostrado la existencia de mosaicismo para el gen en las neuronas, esto es la presencia de diferentes variantes en distintas células. Sin embargo, no habían podido demostrar que se produjera recombinación debido a diversas dificultades técnicas.

En primer lugar, el equipo analizó el ARN de neuronas y otras células individuales de muestras tomadas de cerebros postmortem de personas sanas, y pacientes con enfermedad de Alzheimer.  De este modo encontraron que únicamente en las neuronas y no en otras células había una mayor diversidad de ARNs correspondientes al gen APPque no habían sido descritos previamente.  ¿Era la diversidad encontrada fruto de la variación del ADN o se producía tras la transcripción a ARN? El siguiente paso de los investigadores fue analizar el genoma de las mismas células para dilucidar cuál de las dos opciones tenía lugar. La secuenciación del ADN reveló múltiples variantes del gen APP, idénticas a las encontradas en el ARN.  Estos resultados indicaban que la diversidad de ARNs era debida a la variación en el ADN. Sin embargo, en el caso del gen que codifica para la presenilina, también relacionada con la enfermedad de Alzhéimer, el equipo no encontró ninguna variación.

Las variantes del gen APP producidas por recombinación genética somática, llamadas gencDNAs, identificadas por el equipo presentan características específicas. Por ejemplo, carecen de intrones y son específicas de células nerviosas. Estos rasgos hicieron a los investigadores plantear que los gencDNAs derivan de ARNs y son producidos a través de transcripción reversa. El equipo plantea un escenario en el que en las neuronas del cerebro, el ARN mensajero correspondiente al gen APP sufre transcripción reversa y da lugar a un ADN complementario que puede ser integrado de nuevo en el genoma neuronal. El aumento en la variabilidad de los fragmentos de ADN correspondientes a APP puede producirse por la acumulación de mutaciones en cualquiera de los pasos del proceso.  En apoyo de esta teoría los investigadores consiguieron reproducir la producción de gencDNAs en células en cultivo, siempre y cuando éstas tuvieran actividad de transcriptasa reversa y existieran puntos de rotura en el ADN. La participación de la transcriptasa reversa se ve apoyada además por la detección de su actividad enzimática en muestras de cerebro, así como en células de ovario de hámster en las que se evaluó la producción de variantes de ARN a partir del gen.

La producción de gencDNAs derivados del gen APP ocurre en neuronas de personas sanas. Sin embargo, dada la relación de APP con la enfermedad de Alzhéimer, ¿sería diferente en los pacientes con esta enfermedad? Los investigadores encontraron que los gencDNAs encontrados en las neuronas de pacientes con Alzhéimer eran distintos a los correspondientes en las personas sanas. Además, las neuronas de pacientes con Alzhéimer presentaban un mayor número de gencDNAs (hasta cinco veces más).

Los resultados del trabajo demuestran la existencia de recombinación génica en las neuronas humanas, tanto en personas sanas como en la enfermedad de Alzhéimer. Fruto de esta recombinación se producen miles de variantes genómicas derivadas del gen que se insertan en el genoma neuronal y pueden ser transcritas y traducidas para producir proteína con actividad biológica.

“Estos resultados podrían cambiar fundamentalmente cómo entendemos el cerebro y la enfermedad de Alzheimer”, señala Jerold Chun, profesor en el Instituto Sandfor Burnham Prebys y director del trabajo. “Si imaginamos el ADN como un lenguaje que cada célula utiliza para hablar, hemos encontrado que en las neuronas una única palabra puede producir muchos cientos de nuevas palabras no reconocidas anteriormente. Esto es como un código secreto embebido en nuestro lenguaje normal que está codificado por la recombinación génica. El código secreto es utilizado en los cerebros sanos pero también parece estar alterado en la enfermedad de Alzheimer”.

La hipótesis amiloide de origen del Alzhéimer postula que la enfermedad se produce por la acumulación de productos tóxicos derivados de la proteína. Los investigadores del trabajo señalan que algunos de los gencDNAs pueden ser una fuente de estos productos tóxicos.  Además, la existencia de miles de variantes del gen APP podría explicar por qué los tratamientos dirigidos a la proteína beta amiloide que produce el gen no han tenido éxito en ensayos clínicos hasta el momento.  La recombinación del gen puede producir formas proteicas no reconocidas por estos tratamientos o formas tóxicas que contribuyen a la patología de la enfermedad.

Por último, la participación de la enzima transcriptasa reversa en la producción de los miles de variantes del gen APP2 plantea nuevas posibilidades terapéuticas. Según los investigadores, la producción de gencDNAs es dependiente de la actividad de la transcriptasa reversa, por lo que una posibilidad de tratamiento para la enfermedad a evaluar sería la utilización de terapia antiretroviral (la misma que se utiliza frente al VIH) para frenar la producción de productos tóxicos en las neuronas de los pacientes. Un dato en apoyo de esta estrategia es la baja frecuencia de casos de alzhéimer en pacientes de VIH mayores de 65 años que han recibido tratamiento antirretroviral durante largos periodos de tiempo.

“Nuestros resultados proporcionan una base científica para la evaluación clínica inmediata de las terapias antirretrovirales del VIH en las personas con enfermedad de Alzheimer”, afirma Chun. “Estos estudios podrían ser valiosos para poblaciones de alto riesgo, como las personas con formas genéticas poco frecuentes de la enfermedad”.

Referencia: Lee MH, et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. Nature. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

Fuentes:

Never-before-seen DNA recombination in the brain linked to Alzheimer’s disease. https://sbpdiscovery.org/press/never-before-seen-dna-recombination-brain-linked-to-alzheimers-disease

Chai G y Gleeson J. A newly discovered mechanism driving neuronal mutations in Alzheimer’s disease.  Nature 563, 631-632 (2018) doi: 10.1038/d41586-018-07334-9

Leslie M. ‘Landmark study’ shows brain cells revamp their DNA, perhaps sparking Alzheimer’s disease. Science. 2018. https://www.sciencemag.org/news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking