Reconstrucción del ADN de biopsias tumorales en parafina
Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores de la Universidad de Helsinki ha diseñado un método computacional para analizar de forma precisa el genoma de biopsias de tumores conservadas en parafina. Su trabajo, publicado el pasado día seis de septiembre en Nature Communications, podría tener grandes aplicaciones en la investigación del cáncer.

Cuando se recoge una muestra tumoral de un paciente, generalmente se trata con formalina y luego se fija con parafina para su conservación. Este proceso preserva la morfología del tejido e incluso permite realizar análisis inmunohistoquímicos a posteriori. Sin embargo, la conservación de biopsias de esta manera tiene un impacto negativo en el genoma de las muestras, ya que la formalina daña de forma irreversible las moléculas de ADN.

“Esta fuente de valor incalculable actualmente no se utiliza para el diagnóstico molecular debido a la mala calidad del ADN”, explica la Dra. Qingli Guo, autora del nuevo estudio e investigadora en el Programa de Investigación de Biología Evolutiva y de Organismos de la Universidad de Helsinki.  “La formalina causa daños severos a los ADN, lo que plantea un desafío inevitable para analizar los genomas del cáncer en tejidos preservados”, añade.

Para solucionar este problema, el equipo de investigadores ha diseñado un algoritmo computacional capaz de predecir los daños que la formalina produce en el ADN de las muestras de tejido conservadas. Gracias a esta herramienta, los autores han conseguido predecir y corregir más del 90% de los daños causados por esta sustancia en más de 2500 secuencias genómicas alteradas.

El tratamiento con formalina genera principalmente alteraciones C>T

En el trabajo, los autores se basaron en los resultados de dos estudios previos en los que se recogían datos acerca del genoma de tres tipos de muestras conservadas. En ellos se incluían datos acerca de la secuencia genómica de muestras congeladas, muestras conservadas en parafina y muestras conservadas en parafina cuya secuencia había sido reconstruida tras la fijación. El equipo de investigadores comparó estos tres tipos de muestras para identificar qué daños son causados por la utilización de formalina en su conservación.

El análisis de los datos reveló que el tratamiento con formalina causa, principalmente, cambios de un solo nucleótido. Más concretamente, los autores observaron que la fijación con este compuesto sustituye mayoritariamente nucleótidos de citosina (C) por nucleótidos de timina (T) en el ADN de las muestras. Tal y como explican los investigadores, el patrón de mutaciones que observaron en las muestras tiene ciertas similitudes a los patrones que se observan durante el envejecimiento.

FFPEsig consigue detectar y corregir las alteraciones causadas por el tratamiento con formalina en el 90% de los casos

Una vez determinados los daños que puede producir la formalina en la secuencia de ADN, los autores diseñaron un algoritmo computacional para corregir este tipo de errores en la secuencia de las muestras conservadas. Esta herramienta, a la que han nombrado FFPEsig, es capaz de detectar y corregir las alteraciones en la secuencia de ADN causadas por el tratamiento con formalina.

En el estudio, el equipo comprobó la eficacia de FFPEsig en secuencias genómicas de 2780 muestras de cáncer a las que sometieron a patrones de mutaciones similares a los que se producen con el tratamiento con formalina. Los resultados demostraron que, en aproximadamente un 90% de los casos, FFPEsig es capaz de detectar y corregir las mutaciones causadas por el tratamiento con formalina.

Tal y como explican los autores, FFPEsig todavía se encuentra en desarrollo y no es capaz de corregir todos los errores causados por la formalina en todos los tipos de muestras. Además, en la versión actual de FFPEsig existen algunos elementos a tener en cuenta en su utilización. Por ejemplo, los resultados del algoritmo varían dependiendo del tipo de cáncer al que pertenece la muestra.

Este trabajo supone una mejora en el conocimiento de los patrones de mutación asociados a la conservación de muestras de tejidos tumorales, a la vez que sugiere la utilización de nuevas herramientas computacionales para restaurar las secuencias de ADN de este tipo de muestras. En un futuro, los autores planean continuar con el desarrollo de este algoritmo computacional en un espectro más amplio de muestras conservadas.

Artículo científico: Guo Q, et al The mutational signatures of formalin fixation on the human genome. Nat Commun. 2022 Sep 6;13(1):4487. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-022-32041-5

Fuente: Researchers use machine learning to unlock the genomic code in clinical cancer samples. University of Helsinki. https://www.helsinki.fi/en/news/artificial-intelligence/researchers-use-machine-learning-unlock-genomic-code-clinical-cancer-samples

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