La expresión temporal de seis genes rejuvenece las células humanas adultas

Amparo Tolosa, Genotipia

 

  • Investigadores de la Universidad de Stanford han demostrado que la expresión transitoria de seis genes rejuvenece diferentes tipos de células humanas adultas

Shinya Yamanaka hizo historia en 2006 al descubrir que las células adultas de ratón pueden reprogramarse y convertirse en células madre con características de células embrionarias inmaduras. Los resultados del investigador replantearon la idea de que la diferenciación de las células es un camino solo de ida y proporcionaron una nueva herramienta de estudio biomédico, las células madre pluripotentes inducidas.

Yamanaka demostró que cuando se induce la expresión de cuatro genes en las células adultas, éstas son reprogramadas y adquieren  un estado pluripotencial con capacidad para diferenciarse en múltiples tipos de células. A nivel molecular es como si las células retrocedieran en el tiempo.

Desde su descubrimiento las células madre pluripotentes inducidas se han utilizado para modelar múltiples enfermedades. La estrategia habitual es la siguiente: los investigadores toman células adultas de pacientes, las reprograman y las diferencian el tipo celular afectado por la enfermedad, donde investigan sus mecanismos moleculares. Sin embargo, las aplicaciones de los factores de Yamanaka no se limitan a generar células madre. Un reciente estudio, publicado en Nature Communications acaba de demostrar que cuando se expresan durante un periodo de tiempo reducido también pueden rejuvenecer las células.

La expresión temporal es la clave

rejuvenecimiento células adultas
Células madre pluripotentes inducidas a partir de las células de la piel. Imagen: Laboratorio de Kathrin Plath, University of California, Los Angeles.

Para conseguir células madre pluripotentes inducidas los investigadores deben expresar de forma controlada los factores de Yamanaka durante alrededor de dos semanas.  Si se expresan durante un tiempo muy reducido y se detiene su expresión, las células vuelven al estado inicial. En el trabajo, los investigadores han abordado una cuestión importante que quedaba por resolver: si la expresión temporal controlada de los factores de Yamanaka podría rejuvenecer las células sin convertirlas en pluripotentes.

Experimentos  previos, llevados a cabo en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa, ya indicaban que la expresión transitoria de los factores de Yamanaka podía extender la vida de los animales modelo con enfermedades de envejecimiento prematuro. Sin embargo, hasta el momento se desconocía si los cuatro factores podían rejuvenecer  las células humanas adultas o retrasar el envejecimiento natural en mamíferos. Los investigadores de la Universidad de Stanford han demostrado que sí.

“Cuando las células madre pluripotentes inducidas se producen a partir de células adultas se convierten en jóvenes y pluripotentes”, señala Vittorio Sebastiano, profesor de obstetricia y ginecología en la Universidad de Stanford. “Durante algún tiempo nos hemos preguntado si sería posible simplemente rebobinar el reloj de la edad sin inducir pluripotencia. Ahora hemos encontrado que controlado la duración de la exposición a estos factores proteicos podemos promover el rejuvenecimiento en múltiples tipos celulares humanos”.

Seis factores reducen las huellas moleculares del envejecimiento en diferentes tipos celulares

Para determinar si los factores de Yamanaka pueden rejuvenecer las células adultas humanas, los investigadores utilizaron una combinación de 6 ARNs mensajeros, cuatro de ellos con las instrucciones de los 4 factores de Yamanaka (OCT4, SOX2, KLF4 y c-MYC) y dos adicionales (LIN28 y NANOG).

El equipo observó que tras tratar células adultas humanas con los factores se inducían numerosos  cambios asociados a un rejuvenecimiento de las células. Se detectó una mejora significativa en los diferentes marcadores moleculares del envejecimiento, como  las marcas epigenéticas, la respuesta a los nutrientes o la actividad mitocondrial. Además, las células no tratadas mostraron una mayor expresión en genes relacionados con el envejecimiento.

A continuación, los investigadores obtuvieron condrocitos de personas con osteoartritis y observaron que el tratamiento transitorio con los seis ARNs mensajeros conseguía reducir la liberación de moléculas inflamatorias y la expresión de genes relacionados con una respuesta inflamatoria. Por último, los investigadores trataron y trasplantaron células madre musculares de ratón a animales envejecidos y observaron que los animales mejoraban en fuerza muscular.

Aplicaciones en medicina pero a largo plazo

Los resultados del trabajo muestran que es posible rejuvenecer las células adultas sin comprometer su identidad celular. Este nuevo conocimiento plantea interesantes aplicaciones en el ámbito de la medicina. Por ejemplo, podría utilizarse para desarrollar estrategias terapéuticas destinadas a frenar o revertir el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Los investigadores reconocen que las aplicaciones tardarán en llegar. No obstante, se muestran optimistas. Sebastiano destaca que “aunque se necesita hacer mucho más trabajo, tenemos la esperanza de que algún día se pueda tener la oportunidad de reiniciar tejidos enteros”.  Lo primero,  destaca el investigador,  es asegurarse de que se realizan todas las pruebas posibles de que funciona y comprobar que sea una estrategia segura.  Los próximos objetivos del equipo  de investigadores también incluyen optimizar las combinaciones de factores proteicos reprogramadores y estudiar formas de tratar las células sin extraerlas del cuerpo.

Referencia: Sarkar TJ, et al. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nat Com. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3

Fuente:  Old human cells rejuvenated with stem cell technology. http://med.stanford.edu/news/all-news/2020/03/old-human-cells-rejuvenated-with-stem-cell-technology.html

 

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