Reprogramación celular y reparación genética para la epidermólisis bullosa
Dic
La epidermólisis bullosa o ampollosa engloba un conjunto de trastornos hereditarios de la piel caracterizados por la formación de ampollas en respuesta a heridas leves, calor o fricción, debido a que la capa externa de la piel no está sujeta adecuadamente a las capas inferiores. La epidermólisis bullosa no tiene cura, y en el caso de las formas más severas puede resultar fatal, si bien es cierto que las formas más leves pueden mejorar con la edad. En la actualidad, los tratamientos están dirigidos hacia los síntomas de la enfermedad, no hacia las causas, y se centran en el alivio del dolor y las heridas y la prevención de otras complicaciones.
Hasta el momento se han identificado diversos genes cuya deficiencia produce epidermólisis bullosa, siguiendo, bien un patrón de herencia dominante, en el que es necesaria una única copia mutada para el desarrollo de la enfermedad, bien recesiva, para lo cual las dos copias del mismo gen deben estar alteradas. Estos avances han abierto el camino hacia el diagnóstico genético de algunos casos y al desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas.
Tres trabajos, recientemente publicados en Science abordan la utilización de la reprogramación celular, junto con terapia génica reparadora, en el tratamiento de la epidermólisis bullosa recesiva causada por mutaciones en el gen COL7A1, que codifica para el colágeno de tipo 7. Los tres estudios plantean la obtención de células de la piel, su conversión en células madre pluripotenciales inducidas en las que llevar a cabo la reparación genética de las mutaciones en el gen COL7A1, su diferenciación en células de la piel y la posterior reintroducción en los pacientes.
El trabajo de Wenzel y colaboradores realiza una prueba de concepto del método en un modelo de ratón para la enfermedad con resultados prometedores para su traslación a pacientes humanos. Otro de los estudios, dirigido por Anthony Oro va más allá y genera piezas de tejido epitelial a partir de células de paciente reparadas para contener copias funcionales del gen COL7A1 y plantea la posibilidad de tener bancos de tejidos en los que poder evaluar la presencia de otras alteraciones, antes de reintroducirlos en los pacientes. A menudo los pacientes con epidermólisis bullosa desarrollan carcinoma de células escamosas, como consecuencia de la acumulación de mutaciones debida a la excesiva renovación de la piel. Así, la selección de los clones en los que no existan mutaciones asociadas al desarrollo de este tipo de cáncer podría ser crítica para el éxito de su utilización. Por último, el trabajo de Umegaki-Arao, plantea la corrección de células obtenidas de pacientes con epidermólisis bullosa aprovechando un fenómeno natural denominado mosaicismo de reversión, que implica la corrección espontánea de un gen en una célula somática, sin recurrir a métodos sintéticos.
Los tres trabajos suponen un importante avance en la búsqueda de tratamientos para la epidermólisis bullosa y refuerzan el potencial clínico de las células madre pluripotenciales inducidas. La combinación de reprogramación celular y reparación génica representa un nuevo paradigma para la enfermedad. “Normalmente el tratamiento estaba limitado a aproximaciones quirúrgicas para reparar la piel dañada, o aproximaciones médicas para prevenir el daño. Sin embargo, la reposición del gen defectuoso por la versión correcta en células madre y la conversión de dichas células en queratinocitos, tenemos la posibilidad de conseguir un arreglo permanente, sustituyendo las áreas dañadas por injertos de piel perfectamente compatibles,” comenta Anthony Oro.
De momento, este nuevo tratamiento no ha sido evaluado en todas sus fases en pacientes. La obtención de células de pacientes, reprogramación, reparación y diferenciación en piel sí ha sido llevada a cabo en humanos, con resultados altamente positivos, pero los injertos se han llevado en modelos animales, donde las células parecen adaptarse bien y comportarse de forma normal. El siguiente paso será trasladar todo el sistema a los pacientes donde los investigadores confían en poder empezar pronto los ensayos clínicos. Como medida preparatoria, todos los materiales farmacológicos y biológicos utilizados en los experimentos del equipo de Anthony Oro se llevaron a cabo de forma que fuera segura para su utilización en humanos.
Referencias:
Wenzel, et al. Genetically corrected iPSCs as cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Sci Transl Med. 2014. Nov 26. Vol. 6, Issue 264, p. 264ra165 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010083
Sebastiano V, et al. Human COL7A1-corrected induced pluripotent stem cells for the treatment of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. 2014 Nov 26. Vol. 6, Issue 264, p. 264ra163
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3009540
Umegaki-Arao N, et al. Induced pluripotent stem cells from human revertant keratinocytes for the treatment of epidermolysis bullosa. Sci Transl Med 2014 Nov 26. Vol. 6, Issue 264, p. 264ra164 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3009342
