Amparo Tolosa, Genética Médica News

El análisis de los genomas de más de medio millón de personas acaba de identificar a 13 de ellas, que, contra todo pronóstico, no han manifestado una enfermedad mendeliana grave a pesar de ser portadores de las mutaciones responsables.

Gran parte de los esfuerzos en el área de la genética médica están destinados a identificar los genes que intervienen en las patologías humanas.  En el caso de enfermedades monogénicas o mendelianas, como la fibrosis quística o la ataxia de Friedreich –producidas como consecuencia de la alteración de un único gen  –una  aproximación para determinar cuáles son los genes causales es rastrear el genoma de los pacientes con la enfermedad a la búsqueda de mutaciones patológicas responsables. Una vez aislado el  gen, se puede investigar cómo su alteración da lugar a la enfermedad.

No obstante, algunas personas desafían a su destino genético y no manifiestan enfermedad a pesar de la presencia de mutaciones causales en su genoma. Gracias a su resiliencia o capacidad para sobreponerse a mutaciones patológicas en su ADN, estas personas tienen un gran potencial para proporcionar información vital sobre los mecanismos biológicos de protección que modifican a los que inician la enfermedad.

Encontrar a las personas con resiliencia es como encontrar una aguja en un pajar, debido a su extrema baja frecuencia. Afortunadamente, durante los últimos años, varios factores han favorecido que esto sea posible. En primer lugar, la capacidad para leer y descifrar el genoma humano ha crecido exponencialmente, permitiendo no sólo secuenciar el genoma de una persona con mayor precisión en menor tiempo, sino también mejorar su interpretación para determinar cuándo una variante genética es patológica o no. En segundo lugar, se han creado consorcios o colaboraciones entre diferentes instituciones o grupos de investigación, que recogen la información genómica de personas sanas y enfermas en amplias bases de datos, muchas de ellas disponibles de forma pública.

Es el caso del  Proyecto Resiliencia, iniciado en 2014 bajo una idea innovadora de los investigadores Stephen Friend y Eric Schadt, cuyo objetivo se centra precisamente en encontrar a esos raros individuos, que siendo portadores de mutaciones que deberían haberles causado una enfermedad, no han manifestado ningún signo de la misma. “La mayor parte de los estudios genómicos se centran en encontrar la causa de una enfermedad, pero nosotros vemos una oportunidad tremenda en descubrir que mantiene a la gente sana,” indica Eric Schadt, profesor de Genómica en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai y director fundador del Instituto Icahn de Genómica y Biología Multiescala. “Millones de años de evolución han producido de lejos más mecanismos protectores de los que entendemos en la actualidad. La caracterización de la complejidad de nuestros genomas revelará, en última instancia, elementos que podrían promover la salud en formas que todavía no hemos imaginado”.

Los primeros resultados del Proyecto Resiliencia se han publicado esta semana en Nature Biotechnology, en un trabajo dirigido por investigadores del Icahn School of Medicine del Hospital Mount Sinai.

En el estudio, el equipo de investigadores evaluó la secuencia de 874 genes en los genomas de 589.306 personas, obtenidos de 12 colecciones de datos diferentes. Mutaciones en los genes analizados son responsables de 584 enfermedades genéticas, entre las que se incluyen diversos desórdenes del metabolismo o del desarrollo y enfermedades neurológicas. Además, todos los donantes de ADN eran personas adultas que no habían sido diagnosticadas con ninguna de las enfermedades causadas por los genes analizados.

A lo largo del análisis, los investigadores se enfrentaron a algunas de las principales limitaciones de los estudios genómicos: la interpretación de los resultados de la secuenciación, la correcta asignación del carácter patológico o no patológico a las variantes identificadas durante la misma y la información parcial disponible en las bases de datos. Tras el rastreo inicial, más de 15.000 potenciales personas sanas con mutaciones causales de enfermedad fueron identificadas. Este número de candidatos fue reducido progresivamente a través de diversos filtros: inicialmente, la calidad de la secuencia obtenida y la revisión de la información genética en la bibliografía, y  posteriormente, la revisión manual por parte de un equipo compuesto por bioinformáticos, profesionales genéticos, clínicos y asesores genéticos, junto con la confirmación de la mutación mediante una técnica independiente de secuenciación.

Finalmente, se encontraron 13 personas, portadoras en total de 8 mutaciones, en 8 genes responsables de causar 8 enfermedades monogénicas diferentes, entre las que se encuentran la fibrosis quística, la epidermólisis bullosa o el síndrome Pfeiffer. Lamentablemente, los investigadores no pudieron contactar de nuevo con ninguna de las 13 personas, ni sus familias, debido a la ausencia de una cláusula de re-contacto en el consentimiento informado utilizado en los estudios en los que participaron. Así, no se pudo confirmar que los individuos no tuvieran un historial clínico para la enfermedad que según el análisis genético deberían haber desarrollado,  ni que el ADN utilizado perteneciera a los mismos. Igualmente, tampoco se pudo establecer si estas personas eran mosaicos y tenían poblaciones celulares con diferente composición genética. Por esta razón, los investigadores señalan la necesidad de que los estudios futuros destinados a identificar las personas con resiliencia incluyan algún tipo de consentimiento informado que permita obtener información clínica relevante de los participantes y contactar de nuevo con ellos en caso necesario.

“Aquí tenemos una importante lección para los científicos genómicos de todo el mundo: el valor de cualquier proyecto aumenta exponencialmente cuando la política de consentimiento informado permite a otros científicos contactar con los participantes originales del estudio,” indica Stephen Friend, presidente de la organización Sage Bionetworks y profesor de Genómica en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai. “Si pudiéramos contactar con estas 13 personas, podríamos estar incluso más cerca de encontrar protecciones naturales frente a la enfermedad.”

Además del problema con los consentimientos informados, el estudio plantea también la necesidad de mejorar la estandarización en la generación y análisis de los datos genómicos, para facilitar su interpretación y utilización por parte de diferentes grupos de investigación. No obstante, pese a las limitaciones del estudio, los investigadores reconocen varios puntos de gran utilidad para la genética médica. La identificación de personas con mutaciones consideradas completamente penetrantes – que siempre dan lugar a enfermedad – que no presentan la patología correspondiente, indica que la existencia de modificadores genéticos podría ser más frecuente de lo que se pensaba, lo que hace que encontrar a más personas con un escudo de defensa natural frente a este tipo de mutaciones sea de gran trascendencia para la comprensión de las enfermedades mendelianas. Además, el análisis de los genes evaluados en el trabajo ha proporcionado una lista de variantes más completa de la proporcionada por otros paneles de rastreo.

Por último, el estudio muestra también cómo a partir de la contribución de voluntarios genómicos se pueden plantear y resolver cuestiones biológicas, ya que muchos de los ADNs analizados procedían, no de participantes en proyectos de investigación, sino también de los clientes cuyos genomas habían sido analizados por la empresa 23andMe y habían aceptado que su información genética fuera utilizada en investigación. “Más de 400.000 clientes de 23andMe han contribuido a este esfuerzo, demostrando que los consumidores comprometidos pueden tener un impacto real en la investigación científica” señala Anne Wojcicki fundadora y CEO de la empresa.

El Proyecto Resiliencia, que recluta voluntarios genómicos bajo el lema “Únete a la búsqueda. Sé un héroe.”  sigue en marcha con su misión de descubrir los factores que protegen a las personas de la enfermedad. De momento, Stephen Friend anticipa el lanzamiento de un estudio prospectivo en el que se incluya una política de consentimiento informado más adecuada a los objetivos del proyecto.

Referencia: Chen R, et al. Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases. Nat Biotechnol. 2016 Apr 11. doi: 10.1038/nbt.3514.

Fuente: Researchers from Mount Sinai and Sage Bionetworks Report Analysis of Nearly 600,000 Genomes for Resilience Project. http://www.mountsinai.org/about-us/newsroom/press-releases/researchers-from-mount-sinai-and-sage-bionetworks-report-analysis-of-genomes-for-resilience-project