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Un sensor molecular contribuye a la respuesta inmunitaria frente a la infección por coronavirus SARS-CoV-2

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores de la Universidad de Glasgow muestran en un reciente artículo publicado en Science por qué las personas con ciertas variantes del gen OAS1 podrían tener una mejor respuesta inmunitaria frente al virus SARS-CoV-2 y un menor riesgo a tener enfermedad COVID19 grave.

Imagen obtenida mediante microscopio electrónico de barrido y coloreada posteriormente de una célula apoptótica (en morado) infectada con partículas de SARS-CoV-2 (azules), aislada de una muestra de pacientes. Imagen: National Institute of Allergies and Infectious Diseases, NIAID.

Desde el inicio de la pandemia de COVID19 diferentes artículos han apuntado al interferón y su papel en la respuesta inmunitaria como elementos clave de la respuesta del organismo a la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. Los primeros análisis genómicos a principios de 2021 ya apuntaban a que ciertas variantes en los genes inducidos por el interferón aumentaban el riesgo a tener enfermedad COVID19 grave y se conocía que el tratamiento con interferón I inhibe la replicación del virus en células.

Los resultados del nuevo trabajo explican uno de los mecanismos por los que el interferón y la cadena de eventos moleculares que desencadena pueden influir en cómo responde el organismo a la presencia del virus. Concretamente, los investigadores han estudiado el papel de uno de los genes inducidos por el interferón, denominado OAS1. El equipo señala que la proteína codificada por el gen OAS1 actúa como sensor del virus SARS-CoV-2, reconociendo ciertas estructuras de su ARN y alertando a la célula de su presencia.

Una modificación como responsable de la función antiviral

La acción antiviral de OAS1 frente a SARS-CoV-2 depende, según han descubierto los investigadores, de una modificación bioquímica en uno de sus extremos, una prenilación o adición de un grupo geranilo, que podría ser crítica para la localización de la proteína OAS1 en regiones de la célula donde se esté replicando el virus.

Este resultado es especialmente interesante, ya que OAS1 se presenta en dos isoformas diferentes en humanos, p42 y p46, cuya producción diferencial es influida por una variante genética. La isoforma p46, de mayor longitud, se genera a través de la inclusión de un exón adicional, ausente en la isoforma 42 y contiene la señal de prenilación. La isoforma p42, carece de esta señal, así como de su potencial para bloquear a SARS-CoV-2.

El polimorfismo rs10774671, determina en gran medida la proporción de p42 y p46 que la célula produce. Las versiones con una guanina en esta posición favorecen la expresión de p46, mientras que los alelos caracterizados por una alanina llevan a la producción exclusiva de p42. De esta forma, la combinación de alelos para rs10774671 influye en gran medida en la presencia de cada isoforma de OAS1, lo que a su vez afecta, potencialmente a la capacidad antiviral de la proteína en la célula.

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OAS1 es una proteína que se une a ARN de doble cadena e induce la acción de otra enzima que degrada dicho ARN. El estudio indica que la isoforma prenilada de AOS1 reconoce estructuras específicas de SARS-CoV-2 y contribuye a la respuesta frente al virus. Imagen: Dominio de OAS1 unido al ARN de doble cadena, obtenida en RCSB y visualizada con NGL.

Una vez determinado que la prenilación es necesaria para la actividad de OAS1 como sensor del virus SARS-CoV-2 y que hay variaciones entre personas para la presencia de la isoforma que sufre esta modificación, los investigadores se plantearon analizar la expresión de OAS1 y sus variantes en pacientes con COVID19.

El equipo analizó la expresión de OAS1 en 499 pacientes hospitalizados y encontró que aquellos que carecían de expresión de la isoforma p46 tenían peor evolución clínica que los que expresaban la forma prenilada, lo que apoya que la versión modificada de la proteína influya en la respuesta inmunitaria a la infección.

La frecuencia de las variantes genéticas responsables de generar isoformas p46 y p42 difiere entre poblaciones, lo que podría influir en la susceptibilidad a la gravedad, así como en la transmisión del virus, según señalan los investigadores. Por ejemplo, los alelos que codifican para la isoforma p42 y carecen de señal de prenilación son más frecuentes en las poblaciones de origen no africano, lo que plantea preguntas interesantes sobre por qué se mantienen estos alelos en la población. Los investigadores señalan que p42 podría resultar más beneficiosa que p46 en algunos escenarios, o en el caso de virus cuyas características replicativas son diferentes a SARS-CoV-2. Además, resaltan que no hay datos que descarten que p42 pueda ejercer un efecto sobre p46.

Interés evolutivo relevante para el origen de SARS-CoV-2

El estudio presenta la prenilación de OAS1 como un mecanismo de defensa antiviral en el organismo con interés evolutivo al que puede que el virus SARS-CoV-2 no se haya enfrentado previamente. Los autores resaltan que, aunque OAS1 pertenece a un sistema antiviral evolutivamente antiguo, presente en muchas especies, su actividad se ha perdido por completo en algunas especies de murciélagos, entre otras.

De hecho, a partir de las secuencias genómicas disponibles, los investigadores han estimado que los murciélagos de herradura, principales candidatos a ser la fuente de SARS-CoV-2 carecen de isoforma prenilada. Respecto a este punto los autores del trabajo especulan sobre si esta situación de reducida sensibilidad a la presencia de virus convierte a  los murciélagos de herradura en reservorios de virus especialmente buenos. Para responder a esta cuestión señalan que será necesario responder por qué los defectos en la inmunidad innata como es la ausencia de prenilación en OAS1 promueven la tolerancia en murciélagos frente a la patogénesis que promueven en humanos.

“Sabemos que los virus se adaptan y que incluso SARS-CoV-2 se ha adaptado probablemente para replicarse en el o los reservorios de animales en los que circula”, señala Sam Wilson, Investigador del Instituto de Infección, Inflamación e Inmunidad de la Universidad de Glasgow y director del trabajo. El investigador añade que “la transmisión entre especies que llegó a los humanos expuso el virus SARS-CoV-2 a un nuevo repertorio de defensas antivirales, algunas de las cuales SARS-CoV-2 podría no saber cómo evadir”.

Wilson destaca que el coronavirus SARS-CoV-1 responsable del brote de SARS en 2003 y “familiar” cercano a SARS-CoV-2, adquirió la capacidad para evadir la acción de OAS1 y muestra preocupación ante la posibilidad de que ocurra lo mismo con SARS-CoV-2. “Si las variantes de SARS-CoV-2 aprenden el mismo truco, podrían ser sustancialmente más patogénicas y transmisibles en poblaciones no vacunadas. Esto refuerza la necesidad de monitorizar continuamente la emergencia de nuevas variantes de SARS-CoV-2”, indica el investigador.

Un mecanismo de la respuesta inmunitaria

Los resultados apuntan fuertemente a un papel de la isoforma prenilada de OAS1 en la respuesta inmunitaria frente al coronavirus. No obstante, los autores destacan que OAS1 representa únicamente uno de los componentes de la respuesta inmunitaria y puede haber otros genes de respuesta al interferón que influyan en cómo responde una persona a la infección por SARS-CoV-2. Estudios futuros deberán evaluar si algún otro de estos genes tiene un papel tan significativo como OAS1.

OAS1, también relacionado con el Alzhéimer

Por otra parte, un reciente estudio ha asociado algunas variantes del gen OAS1 con un mayor riesgo a desarrollo la enfermedad de Alzheimer. En este caso, los investigadores plantean a OAS1 como una conexión entre las señales mediadas por interferón y aquellas  proinflamatorias en las células inmunitarias del cerebro cuyos mecanismos deberán ser investigados. “Las personas con menores niveles de OAS1 debido a variantes que afectan a la expresión podrían mostrar una respuesta proinflamatoria elevada a la patología asociada al Alzheimer y COVID-19, activando daños y muerte celular en las células vecinas como las neuronas y las células alveolares, a través de la iniciación de una tormenta de citoquinas”, concluyen los investigadores.

Referencia: Wickenhagen A. A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19. Science. 2021 Sep 28:eabj3624. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.abj3624

Fuentes:

Scientists discover why some individuals have stronger natural defences against SARS-COV-2. https://www.gla.ac.uk/news/headline_812910_en.html

Magusali N, et al. A genetic link between risk for Alzheimer’s disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene. Brain. 2021 Oct 7:awab337. doi: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awab337

 

 

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