El rejuvenecimiento epigenético de neuronas de la retina favorece la recuperación de la visión en ratones con glaucoma

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores de la Universidad de Harvard han demostrado que es posible “rejuvenecer” las neuronas del ojo hasta recuperar la capacidad de regenerarse y restaurar la visión. Los resultados del trabajo, obtenidos en modelos de ratón, indican que en algunos casos es posible reprogramar los sistemas biológicos y modificar su reloj molecular para evitar la pérdida de funciones asociadas al paso del tiempo.

 

restaurar visión
Diferentes capas de células nerviosas en la retina. Imagen: Wei Li, National Eye Institute, National Institutes of Health, EEUU (CC BY NC SA 3.0).

El estudio de la Universidad de Harvard, publicado en Nature, resalta la importancia de los factores epigenéticos en la pérdida de función de tejidos y órganos con la edad. Hasta el momento, se sabía que la alteración de ciertos mecanismos epigenéticos es una de las marcas características del envejecimiento. Por ejemplo, con la edad se producen cambios en los patrones de metilación del ADN.  Sin embargo, se desconocía si en la edad adulta o en la vejez el organismo retiene la información necesaria para restaurar los patrones propios de estados más jóvenes, y, si lo hace, si podría repercutir en una mejora de la función de los tejidos. Utilizando como modelo las células ganglionares de la retina, los investigadores han podido responder a estas cuestiones y han demostrado que es posible recuperar los patrones epigenéticos de las células con resultados beneficiosos.

Tres factores de transcripción para rejuvenecer la visión

Las células ganglionares de la retina son neuronas localizadas en la retina que reciben la información visual procedente de los fotorreceptores y la envían al cerebro a través de sus axones. Como el resto de neuronas, las células ganglionares de la retina, envejecen. Durante el desarrollo y primeros días de vida, pueden regenerar sus axones si se producen daños. No obstante, esta capacidad se pierde al poco tiempo, de forma que no es posible reparar daños producidos por la edad o por patologías genéticas.

Los investigadores han encontrado que la expresión inducida de tres factores de expresión en las células ganglionares de la retina restaura patrones epigenéticos propios de las células más jóvenes. Los factores de expresión “rejuvenecedores” son Oct4, Sox2 y Klf4 (llamados en conjunto OSK), tres de los llamados factores de Yamanaka, capaces de reprogramar células adultas en células madre pluripotentes.

A diferencia de los factores de Yamanaka, la estrategia con OSK utilizada por los investigadores actúa sobre los patrones epigenéticos de las células sin eliminar la identidad celular. De esta forma las células ganglionares de la retina preservan su función. “Nuestro estudio demuestra que es posible revertir de forma segura la edad de tejidos complejos como la retina y restaurar su función biológica juvenil”, señala David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Universidad de Harvard y uno de los directores del trabajo.

Efectos terapéuticos de la reprogramación

A partir de diferentes experimentos en ratón, los investigadores han encontrado que la expresión inducida de los tres factores de transcripción lleva a una reprogramación de los patrones de metilación con efectos positivos en diferentes escenarios. Han demostrado que el coctel OSK estimula  la regeneración de axones en ratones con daños en el nervio óptico, favorece la recuperación de la visión en animales con glaucoma y restaura la pérdida de visión asociada a la edad. En todos los casos, el equipo ha utilizado adenovirus asociados como estrategia para expresar los genes en las células ganglionares de la retina, sin observar efectos negativos.

Los resultados del trabajo plantean que es posible reprogramar las células para hacerlas más jóvenes sin comprometer su identidad y que esta aproximación podría tener efectos terapéuticos frente al envejecimiento y otros tipos de daños, como algunas enfermedades degenerativas.

Los investigadores indican que serán necesarios más estudios para comprender en detalle los mecanismos que intervienen en el rejuvenecimiento de las células. Una de las vías de investigación será determinar si los resultados obtenidos en ratón pueden trasladarse a humanos. De momento, los investigadores han inducido la expresión de OSK en neuronas humanas diferenciadas y han observado una reducción de la pérdida axonal y otras características que hacen pensar que los resultados observados en ratón están conservados en humanos.  “Si se confirma a través de más estudios, estos resultados podrían resultar transformadores para el cuidado de las enfermedades de la visión asociadas a la edad, como el glaucoma, y a los campos de las terapias médicas y biología de la enfermedad en general”, indica David Sinclair

Si las perspectivas se cumplen, los investigadores plantean que podrían iniciarse ensayos clínicos en glaucoma en dos años. “Recuperar la función visual después de un daño ha sido rara vez demostrado por los científicos,” señala Bruce Ksander, profesor de Oftamología de la Universidad de Harvard. “Esta nueva aproximación que revierte con éxito múltiples causas de pérdida de visión sin la necesidad de un trasplante de retina representa una nueva modalidad de tratamiento en la medicina regenerativa”.

Artículo original: Lu Y, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4

Fuentes: Vision Revision. https://hms.harvard.edu/news/vision-revision

 

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