La retinosis pigmentaria engloba un conjunto de defectos hereditarios de la retina y constituye la principal causa hereditaria de pérdida de visión en humanos, afectando a alrededor de millón y medio de personas en todo el mundo. En la actualidad, más de 60 genes se han asociado a la aparición de la enfermedad, que debido a su heterogeneidad genética se presenta con diferentes patrones de transmisión: dominante, recesivo, ligado al X o incluso asociada a herencia mitocondrial. Esta misma heterogeneidad dificulta tanto el estudio de la enfermedad, como el desarrollo de tratamientos terapéuticos. Las células madre pluripotenciales inducidas pueden ofrecer algunas ventajas en este contexto, ya que se pueden obtener de los propios pacientes, y tras la diferenciación en el tipo celular afectado, permiten no sólo el análisis de la patología, sino también la búsqueda de soluciones de una manera más específica.

Un equipo de la Universidad de Columbia, EEUU, dirigido por Stephen H. Tsang, ha diseñado un método que podría permitir el desarrollo de terapias personalizadas en pacientes con retinosis pigmentaria, mediante la utilización de células madre humanas pluripotenciales inducidas.

En concreto, el equipo de Tsang concentró su trabajo en el gen MFRP (membrane frizzled related protein), que codifica para un receptor de membrana específico del epitelio de la retina y para el que se ha observado que mutaciones deletéreas provocan retinosis pigmentaria. Los investigadores generaron células madre pluripotenciales inducidas a partir de fibroblastos de la piel de pacientes con mutaciones en el gen MFRP y las transformaron en células retinianas. En ellas observaron que la falta de MFRP resultaba crítica para la regulación de la actina, componente principal del citoesqueleto. En las células retinianas inducidas de los pacientes el citoesqueleto aparecía desorganizado, alterando la función normal de la célula. La terapia génética mediante adenovirus modificados que contenían el gen MFRP intacto rescató el fenotipo, recuperando la estructura interna de las células. Utilizando las mismas células, los investigadores lograron demostrar la relación antagonista de la proteína MFRP con CTRP5 (C1q tumour necrosis factor-related protein-5) con la que colocaliza en el epitelio pigmentario retiniano, así como determinar que los niveles de ambas moléculas son críticos para la correcta polimerización de la actina.

Tras llevar a cabo la terapia génica en células derivadas de pacientes, los investigadores trasladaron el resultado a un modelo preclínico de retinosis pigmentaria en ratón, consistente en una línea de ratones que carecen de copias funcionales del gen mfrp y desarrollan la pérdida de fotorreceptores con la edad. Al igual que en las células, la infección con adenovirus portadores del gen mfrp de ratón rescató el fenotipo mutante, mejorando la función y supervivencia de los fotorreceptores.

De forma tradicional muchas enfermedades utilizan modelos animales para revelar las bases moleculares subyacentes o rastrear posibles tratamientos. Frente a estos, la utilización de células humanas ofrece una imagen más real al no estar limitada por las diferencias propias de cada especie, además de otras ventajas como la posibilidad de monitorizar su morfología y función de forma precisa, minimizando la variabilidad entre experimentos. Los resultados del estudio demuestran la viabilidad de utilizar células madre pluripotenciales para estudiar la retinosis pigmentaria. Como indican los autores del trabajo, la creación de modelos celulares de la enfermedad específicos para cada paciente permite estudiar las propiedades moleculares de la enfermedad de forma personalizada, así como el desarrollo de posibles tratamientos potenciales. Posteriormente, al igual que en este estudio, los resultados se pueden trasladar a otros modelos más complejos, donde analizar la respuesta fisiológica. De esta forma se optimizan los recursos y se obtiene la máxima información sobre la enfermedad en cada individuo. Esta aproximación puede utilizarse también en otras enfermedades, aunque en el caso de enfermedades con elevada heterogeneidad genética como la retinosis pigmentaria, es donde podría resultar especialmente relevante.

Referencia: Li Y et al. Gene Therapy in Patient-specific Stem Cell Lines and a Preclinical Model of Retinitis Pigmentosa With Membrane Frizzled-related Protein Defects. Mol Ther. 2014 Jun 4. doi: 10.1038/mt.2014.100.