Retos para la traslación clínica de la psiquiatría genética

Amparo Tolosa, Genotipia

En los últimos años el campo de la genética psiquiátrica ha experimentado notables avances. Diferentes estudios genéticos han abordado la identificación de los factores genéticos implicados en los diferentes trastornos psiquiátricos y han empezado a perfilar un mapa genético de estas enfermedades, complementario al del papel de los factores ambientales que también influyen en su desarrollo.

Mientras se van completando los mapas genéticos de las diferentes enfermedades mentales, a menudo solapantes, una cuestión esencial es cómo utilizar toda esta información genética en beneficio de los pacientes, es decir, cómo trasladar los resultados a la práctica clínica.

Eske M Derks, Jackson G Thorp y Zachary F Gerring, investigadores del Laboratorio de Neurogenómica Traslacional del Instituto Berghofer de Investigación Médica en Australia, plantean en un reciente comentario en Nature Genetics diez retos y posibles soluciones para la traslación clínica de la psiquiatría genética.

“Los retos que hemos identificado no son simples de resolver, pero con una aproximación de investigación creativa, colaborativa y coordinada, así como una inversión que apoye a los científicos a realizar su trabajo podríamos convertir esta nueva era en una realidad”, ha indicado Eske Derks. “Se lo debemos a las personas que han donado generosamente su ADN y a aquellos que viven con una enfermedad mental”.

Teniendo en cuenta que el objetivo final de la investigación genómica en los trastornos psiquiátricos es poder predecir el riesgo que tiene una persona a desarrollar una de estas enfermedades y ayudar en la toma de decisiones clínicas, los retos que proponen los investigadores se muestran a continuación.

• Mejorar la diversidad genética en la investigación genómica.

Como ocurre con los estudios genómicos de otros tipos de enfermedades, la mayor parte de los estudios realizados en trastornos psiquiátricos han utilizado pacientes y controles de origen europeo. Esta situación limita poder trasladar los resultados obtenidos en estos estudios a todas las poblaciones, así como ofrecer aplicaciones igualmente beneficiosas para todos los pacientes. La solución es incluir poblaciones de diferente ascendencia o minorías, cuya información no solo ampliará la probabilidad de detectar más variación genética sino que favorecerá las oportunidades diagnósticas o de tratamiento de estas poblaciones.

• Integrar la variación genética común y poco frecuente.

Como ocurre en autismo y esquizofrenia, en el desarrollo de los trastornos psiquiátricos pueden intervenir tanto factores frecuentes como variantes raras. Para obtener la imagen genética completa de cada trastorno psiquiátrico será necesario Integrar ambos tipos de variantes con sus correspondientes contribuciones.

• Equilibrar la participación para mejorar la interpretación de los resultados de los estudios.

Los estudios genéticos dependen de la participación de pacientes y personas sin la enfermedad analizada. La existencia de sesgos en la participación, como podría ser una mayor proporción de mujeres o personas sin ciertas condiciones puede influir en los resultados de asociación. Para solucionar este problema, los investigadores plantean realizar estudios que consideren poblaciones completas o utilizar correcciones matemáticas en los modelos.

• Equilibrar el tamaño de la muestra y la profundidad de la caracterización fenotípica.

Los estudios genómicos necesitan de un elevado número de participantes para poder capturar la variación genética (frecuente o rara) asociada a una enfermedad. Del mismo modo, es necesaria una buena caracterización fenotípica de los pacientes. Ambos aspectos, señalan los investigadores deberán ser optimizados para obtener resultados que puedan trasladarse a la práctica clínica.

• Entender la pleiotropía entre los trastornos psiquiátricos.

Una característica de los trastornos genéticos es el solapamiento en los factores genéticos que intervienen en algunos de ellos, como por ejemplo la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Para solucionar esta limitación los estudios utilizan modelos que cuantifican el peso genético de diferentes componentes clínicos de las enfermedades psiquiátricas. Además, los investigadores sugieren incorporar más trastornos y endofenotipos en los modelos.

• Modelar la heterogeneidad clínica dentro de los trastornos psiquiátricos.

Otra característica de las enfermedades mentales es la gran variedad en forma, presentación y evolución de los síntomas entre pacientes. Capturar la variación genética que influye en esta heterogeneidad es otro de los grandes retos de la psiquiatría genética y un aspecto esencial para trasladar la genética a la práctica clínica.

• Identificar genes y mecanismos biológicos tras las asociaciones genéticas.

Hasta ahora los estudios de asociación han identificado variantes y genes asociados a los trastornos psiquiátricos. Cada una de estas asociaciones debe confirmarse a nivel funcional para poder definir las rutas y procesos biológicos alterados durante el desarrollo de los trastornos psiquiátricos. Para ello existen diferentes aproximaciones, tanto bioinformáticas como experimentales en modelos animales.

• Utilizar la información genética en el descubrimiento de fármacos.

Para facilitar las oportunidades terapéuticas en los trastornos psiquiátricos los investigadores proponen combinar la información genética disponible sobre estas enfermedades con la disponible en bases de datos de fármacos. El objetivo es identificar fármacos ya aprobados que puedan reposicionarse hacia el tratamiento de trastornos psiquiátricos sin tener que pasar por el proceso de descubrimiento y desarrollo habitual, que conllevan costes y tiempo significativos.

• Establecer causalidad y priorizar dianas para prevenir los trastornos.

Uno de los principales objetivos de la investigación en enfermedades mentales es desarrollar estrategias preventivas. Para ello es necesario identificar, con el mayor detalle posible, las causas modificables de la enfermedad, aquellas sobre las que se puede actuar. En esa dirección, los autores destacan que serán necesarios diferentes métodos de inferencia que combinen las evidencias de estudios genéticos y no genéticos.

• Maximizar la utilidad predictiva de los resultados en la práctica clínica.

La complejidad genética y clínica de los trastornos psiquiátricos hace poco probable que puedan predecirse del mismo modo que los trastornos mendelianos. No obstante, los autores del trabajo señalan la utilidad que podría tener optimizar los valores de riesgo en otros propósitos, como podría ser predecir la respuesta al tratamiento.

El futuro de la psiquiatría genética es muy prometedor, ya que contribuirá a conocer mejor los procesos biológicos que facilitan la salud mental y/o intervienen en el desarrollo de los trastornos mentales, lo que abrirá muchas oportunidades de prevención, diagnóstico y tratamiento. “Comprendiendo mejor los procesos biológicos podríamos encontrar las causas de las enfermedades de la saludmental que podrían llevar a la identificación de grupos de riesgo, intervenciones más personalizadas y herramientas más precisas de diagnóstico”, destaca Jackson Thorp. “Tengo esperanza en que podamos utilizar esta información genética para mejorar las vidas de las personas que viven con una enfermedad mental, pero realmente necesitamos financiación para hacer este trabajo.

Referencia: Derks, E.M., Thorp, J.G. & Gerring, Z.F. Ten challenges for clinical translation in psychiatric genetics. Nat Genet 54, 1457–1465. 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-022-01174-0

Fuente:  Huge opportunity to convert genetic discoveries into mental health breakthroughs. https://www.qimrberghofer.edu.au/news/time-to-act-on-mental-health-genetic-discoveries/

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