Regina Mengual, Genética Médica News

Los relojes circadianos son sistemas fisiológicos que permiten a los organismos vivir en armonía con los ritmos de la naturaleza: son importantes para las funciones biológicas de los diferentes órganos de nuestro cuerpo y pueden tener un papel en la reparación de ADN de nuestras células. Hasta el momento se habían realizado estudios sobre nuestros relojes circadianos en relación con las enfermedades y tratamientos específicos, pero no se había tenido en cuenta los momentos en los que se producía la reparación del ADN.

El equipo de Aziz Sancar de la Universidad de Carolina del Norte ha desarrollado una manera de medir la reparación de DNA. Concretamente, en este laboratorio se está midiendo la reparación de ADN en el genoma de un grupo de murinos durante un ciclo circadiano después de un tratamiento con cisplatino.

El cisplatino [Cis-diamminedichloroplatinum (II)] es un importante fármaco de primera línea en el tratamiento del cáncer de pulmón, colorrectal, ovárico y de cabeza y cuello que se usa en la clínica desde 1978. Mata las células cancerosas al dañar su ADN, principalmente mediante la formación de puentes entre guaninas.

El daño inducido por cisplatino se repara mediante reparación de escisión de nucleótidos. En la reparación por escisión, el daño en el ADN se elimina del genoma como un oligómero monocatenario de aproximadamente 30 nucleótidos. La brecha monocatenaria en el genoma se rellena con ADN polimerasa y se liga, lo que da como resultado una reparación sin errores. Mediante XR-seq, método utilizado en el laboratorio de Sancar, los fragmentos que se obtienen de la reparación por escisión de nucleótidos, se aíslan y se someten a una secuenciación de alto rendimiento con un panel Illumina 2000 Hiseq, para poder cuantificar la reparación.

“Se han encontrado cerca de unos 2.000 genes cuyas diferentes partes son reparadas en distintos momentos del día y eso varía en cada gen” dice Sancar, profesor de Bioquímica y Biofísica en la Universidad de Carolina del Norte, así como Premio Nobel de Química del 2015. Los investigadores han averiguado que los procesos de reparación de las cadenas transcritas tienden a alcanzar su punto máximo antes del amanecer o antes del anochecer según el gen, pero la reparación de las cadenas no transcritas tiende a alcanzar su punto máximo solamente antes del anochecer.

“Nuestro trabajo sugiere que podría ser mejor administrar cisplatino a los pacientes cuando su reparación de ADN celular está en su punto más alto”, dice Sancar. “En este momento, todavía estamos aprendiendo los mecanismos básicos de reparación del ADN en relación con el reloj circadiano. Pero creemos que la comprensión de nuestros relojes circadianos es clave para frenar la progresión del cáncer. Y creemos que es posible aprovechar el poder de la quimioterapia mientras se disminuyen los efectos secundarios tóxicos “.

Investigación original: Yang Y, et al. Cisplatin-DNA adduct repair of transcribed genes is controlled by two circadian programs in mouse tissues. Proc Nat Ac Sci. 2018. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1804493115

Fuente: Could reading our circadian clocks according to DNA repair optimize chemotherapy? https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-05/uonc-cro050318.php