Amparo Tolosa, Genética Médica News

El sarcoma de Ewing es un tumor óseo maligno con gran capacidad metastásica que suele manifestarse entre los 5 y los 30 años de edad. Este tipo de tumor se caracteriza por la presencia, en la mayor parte de los casos, de reorganizaciones cromosómicas en las células tumorales que dan lugar a la fusión del gen EWSR1 (EWS RNA-binding protein 1), localizado en el cromosoma 22, con un gen de la familia ETS, principalmente FLI1 (Fli-1 proto-oncogen). El gen de fusión EWSR1-FLI1 resultante se comporta como un factor de transcripción oncogénico en las células en las que se produce, activando la expresión de los genes necesarios para el mantenimiento y patogenicidad del tumor.

La diferente incidencia del sarcoma de Ewing en las poblaciones humanas ha llevado a pensar que además de las reorganizaciones cromosómicas somáticas (no heredadas) producidas en las células tumorales, debe de existir una contribución por parte de la variabilidad genética de cada individuo.

Un estudio colaborativo dirigido por la Universidad de Munich, ha profundizado en esta cuestión e identificado una variante genética que por sí sola no tiene efecto en el desarrollo del sarcoma de Ewing, pero que en presencia del gen de fusión EWSR1-FLI1 aumenta su capacidad tumorigénica. El trabajo se convierte así en el primero en describir cómo una variante genética de predisposición interacciona con una mutación somática responsable de dirigir a la célula hacia un destino tumoral.

Un estudio de asociación del genoma completo previo había identificado regiones cromosómicas asociadas a la susceptibilidad al Sarcoma de Ewing. En una de estas regiones se localizan dos genes, EGR2 (early growth response 2) y ADO (2-aminoethanethiol), cuya expresión aumenta en la enfermedad respecto al tejido sano o respecto a otros tumores. Los investigadores utilizaron esta información y comprobaron que la sobreexpresión de EGR2 resulta crítica para el crecimiento y tumorigenicidad del sarcoma de Ewing. A continuación, el equipo rastreó en pacientes con sarcoma de Ewing todas las variantes genéticas localizadas que pudieran contribuir a la sobreexpresión de EGR2 y las compararon con las observadas en controles. Así, identificó un polimorfismo genético en la región reguladora del gen EGR2 que aumenta la actividad del gen de fusión EWSR1-FLI1.

Los investigadores concluyen el trabajo indicando que EGR2 es un gen de susceptibilidad al sarcoma de Ewing cuya sobreexpresión en los tumores es mediada por la actividad de EWSR1-FLI1 a través de un polimorfismo que aumenta el riesgo, e indican que posiblemente existan otras variantes genéticas funcionales cercanas que influyan en la expresión de EGR2 o que condicionen otros genes de susceptibilidad a la enfermedad.

Por último, los resultados obtenidos en el estudio contribuyen a explicar también por qué la incidencia del sarcoma de Ewing es mayor en las poblaciones europeas que en las africanas ya que el alelo del polimorfismo encontrado que aumenta la capacidad tumorigénica del gen EWSR1-FLI1 es más frecuente en las poblaciones no africanas. “Alrededor de un 80% de los europeos son portadores de al menos una de las copias del alelo de predisposición en el ADN de su línea germinal, mientras que la mutación es muy rara en las poblaciones africanas,” indica Thomas Grünewald, director del trabajo. “Sin embargo, el alelo es deletéreo únicamente cuando se produce de forma espontánea la mutación conductora que crea el gen de fusión EWSR1-FLI1 en una célula somática.” Afortunadamente, esta peligrosa combinación es muy rara, concluye el investigador.

El equipo de Grünewald investiga ahora nuevas formas de trasladar los resultados del trabajo hacia el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. De momento, ha mostrado en cultivo celular y en un modelo de ratón que el bloqueo de EGR2 detiene el crecimiento del tumor.

Referencia: Grünewald TG, et al. Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet. 2015 Jul 27. doi: 10.1038/ng.3363.

Fuente: http://www.en.uni-muenchen.de/news/newsarchiv/2015/gruenewald_ewingssarcoma.html