Un proyecto nacional en Reino Unido denominado “Descifrado de Desórdenes del Desarrollo” (DDD en su forma abreviada) está trabajando con 12.000 familias para diagnosticar los trastornos del desarrollo que afectan a algunos de sus miembros. El programa, pionero en el diagnóstico de enfermedades raras y financiado por el Wellcome Trust Institute, el Wellcome Trust y el Departamento de Salud del Reino Unido, pretende demostrar la capacidad y valor de las aplicaciones diagnósticas de la secuenciación en el área de la atención médica, para facilitar su incorporación en el sistema público de salud.

Los primeros resultados del trabajo, así como dos comentarios relacionados acaban de ser publicados en The Lancet. En el artículo principal, los investigadores detallan el sistema de recogida y procesado de muestras, el análisis genómico mediante secuenciación de exomas e hibridación genómica comparativa, y el tratamiento de las variantes genómicas encontradas. De éstas últimas, se identificaron alrededor de 80.000 en cada paciente, de las que una media de 400 afectaban a proteínas y eran poco frecuentes y unas 30 correspondían a variantes en genes conocidos por su papel durante el desarrollo, que ya estaban incluidas en la base de datos DDG2P.

Un equipo multidisciplinar, compuesto por expertos clínicos y genéticos revisó semanalmente las variantes identificadas y filtradas por métodos bioinformáticos en cada paciente, para evaluar la validez clínica y su posible relevancia en función del historial clínico del paciente.

En total, analizando únicamente a los niños afectados, o incluyendo a los padres en el estudio, los investigadores proporcionaron diagnóstico a un 27% de las primeras 1.133 familias incluidas en el estudio. Los autores indican que el mayor poder predictivo y diagnóstico se encontró en las variantes de novo, los cambios no heredados de los progenitores, y por tanto presentes únicamente en el niño afectado. Este dato resalta la importancia de incluir en el estudio el análisis genómico de los padres cuando sea posible para analizar su genoma de forma conjunta y comparativa con el de la descendencia afectada y detectar si las mutaciones responsables son heredadas o se han producido espontáneamente.

Además, los responsables del proyecto indican que la infraestructura y metodología dedicada al diagnóstico de los desórdenes del desarrollo pueden ser utilizadas en el rastreo de otras condiciones. En este punto, dentro del proyecto, destaca la importante inversión en personal, de manera que en el mismo, clínicos, analistas, bioinformáticos y expertos en genética suman cientos de personas trabajando con un objetivo común. “Juntando 24 servicios genéticos regionales y más de 180 genéticos clínicos hemos implementado una pauta de diagnóstico mediante secuenciación del exoma para los niños en todo el país,” indica Carolina Wright, directora del Programa DDD. “El proyecto ha mostrado que la realización de pruebas de análisis del genoma a gran escala, la cual trae enormes beneficios a pacientes y familias, es tanto efectiva como asequible.”

Los autores del trabajo plantean también la cuestión de si los investigadores deberían buscar de forma activa variantes no esperadas, esto es rastrear variantes genómicas de relevancia médica no relacionadas con la condición o trastorno bajo la que se lleva a cabo el análisis genómico. A pesar de que diversas instituciones especializadas como el American College of Medical Genetics and Genomics, recomiendan llevar a cabo el rastreo de algunas de estas variantes, los autores argumentan que en el caso de los trastornos del desarrollo en niños, el rastreo de variantes adicionales no contribuía a los intereses de los pacientes o sus familias. Además, la búsqueda en niños de variantes no esperadas implicadas en enfermedades en adultos podría entrar en conflicto con la práctica clínica.

Dada la elevada tasa de diagnóstico genético obtenida en el programa DDD se espera que el protocolo de actuación pueda ser incorporado en la práctica clínica estándar en Reino Unido, con el objetivo de obtener el máximo rendimiento posible en el diagnóstico de algunas de las enfermedades hereditarias raras.

En España, la secuenciación de exomas con fines diagnósticos está comenzando a incorporarse en la práctica clínica. “Hasta el momento, un importante porcentaje de los casos son financiados por fondos procedentes de la investigación y el objetivo diagnóstico es secundario,” indica Javier García-Planells, presidente de la Asociación Española de Diagnóstico Prenatal y director científico del Instituto de Medicina Genómica. “Pero, cada vez con mayor frecuencia se está utilizando la secuenciación de exomas para obtener información de utilidad clínica compatible con determinados grupos fenotípicos. Lo que conocemos como Exomas Dirigidos. La principal ventaja de estos exomas dirigidos es que acotamos la información clínicamente útil obtenida, facilitando la capacidad de análisis y limitando la cantidad de datos inesperados y no solicitados. El uso de exomas completos también está comenzando a utilizarse en aquellos casos clínicos, de base probablemente genética, y en los cuales todos los estudios genéticos disponibles han resultado negativos.”

Referencia: Wright CF, et al. Genetic diagnosis of developmental disorders in the DDD study: a scalable analysis of genome-wide research data. The Lancet. 2014. Doi: 10.1016/S0140-6736(14)61705-0

Fuente: http://www.sanger.ac.uk/about/press/2014/141217.html