La secuenciación de genomas tumorales puede llevar a tratamientos erróneos si no se compara con la obtenida en células sanas
Las células de un tumor contienen mutaciones heredadas de los padres y mutaciones somáticas adquiridas a lo largo del desarrollo y evolución del cáncer. Con los últimos avances en las técnicas de secuenciación del ADN, la obtención de los genomas y exomas de muestras tumorales se está introduciendo cada vez más como método de caracterización de los tumores y como base en el diseño de tratamientos personalizados para los pacientes en función de sus perfiles genéticos. Una cuestión en la que no se había profundizado todavía es si la secuenciación del tumor es suficiente para identificar los cambios genéticos que dirigen el tumor y diseñar la aproximación terapéutica más adecuada, o bien, si es necesario utilizar también el ADN del tejido sano, el adquirido de los padres, como referencia.
Un estudio de la Universidad John Hopkins, publicado en Science Translational Science, revela que la secuenciación de genomas en muestras de tumores puede llevar a tratamientos personalizados erróneos en algunos pacientes, cuando el material hereditario del tumor no es comparado con tejido sano y se restan las mutaciones heredadas de aquellas somáticas que orquestan el desarrollo del cáncer.
Los investigadores secuenciaron los exomas completos de muestras tumorales y sanas en más de 800 pacientes y analizaron las alteraciones genómicas en ambos. Puesto que la comparación del ADN tumoral con el normal permite identificar las mutaciones somáticas restando las mutaciones identificadas en el primero respecto de las del segundo, a continuación, el equipo evaluó la capacidad para detectar mutaciones relevantes para el paciente y la toma de decisiones clínicas, utilizando ambos tipos de tejidos de forma conjunta o independiente.
“De manera creciente los hospitales y las empresas están empezando a secuenciar los tumores de los pacientes en un intento de personalizar las terapias,” indica Victor Velculescu, director del trabajo. “Sin embargo muchos no están secuenciando el tejido normal de cada persona para filtrar los cambios no relacionados con el cáncer y realmente entender qué es lo que está ocurriendo en el tumor.”
El equipo encontró que más de un 75% de los pacientes eran portadores de alteraciones somáticas para las que existen terapias o ensayos clínicos en la actualidad. Al comparar la información obtenida de la combinación del análisis del ADN tumoral y del tejido sano con la derivada únicamente del ADN tumoral, los investigadores observaron que la aproximación que trabaja únicamente con el ADN obtenido del tejido canceroso no es capaz de identificar todos los cambios genéticos asociados al cáncer heredados de los padres y además da lugar a una mayor proporción de falsos positivos no relacionados con el cáncer. Del mismo modo, en el caso de los cambios en genes susceptibles de convertirse en diana de terapias contra el cáncer, el análisis de únicamente el tejido tumoral dio lugar a un 33% de falsos positivos, comparado con los resultados obtenidos al añadir la información derivada de la secuenciación del tejido sano.
“En el análisis de las muestras tumorales, encontramos que cerca de la mitad de los pacientes tenían mutaciones en el tumor que eran realmente mutaciones en la línea germinal o falsos positivos en genes accionables, y que podían llevar a una terapia inapropiada,” manifiesta Velculescu. El investigador concluye que además de contribuir a mejorar la selección de terapias personalizadas para los pacientes con cáncer, al combinarse con el análisis del ADN tumoral, la secuenciación del tejido sano tiene otras ventajas, como la detección de cambios genéticos heredados que predisponen al cáncer. Concretamente, un 3% de los pacientes del estudio se identificaron como portadores de mutaciones relacionadas con el cáncer, a pesar de presentar cánceres aparentemente esporádicos.
Referencia: Jones S, et al. Personalized genomic analyses for cancer mutation discovery and interpretation. Sci Transl Med. 2015 April 15. Doi: 10.1126/scitranslmed.aaa7161
