Nuevas evidencias muestran que, en las células de la leucemia mieloide aguda, las moléculas de ARN de los genes supresores de tumores son secuestradas en centros de procesamiento del ARN de la célula, lo cual silencia sus efectos antitumorales.
La leucemia mieloide aguda es un cáncer de la sangre muy agresivo que se presenta generalmente en adultos y representa 1 de cada 3 leucemias diagnosticadas. La leucemia mieloide aguda se origina en la médula ósea, donde las células progenitoras hematopoyéticas alteradas no consiguen diferenciarse adecuadamente y siguen proliferando sin control. La complejidad genética dificulta su tratamiento, de tal modo que pesar de los importantes avances que se han producido recientemente en la investigación del cáncer, su supervivencia global a 5 años sigue rondando el 30%.
Para aumentar esta baja tasa de supervivencia es necesario un conocimiento más profundo de lo que ocurre dentro de una célula de leucemia mieloide aguda. Así, se podrían encontrar nuevas dianas terapéuticas que dieran lugar al desarrollo de nuevos tratamientos. Con este propósito, un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Bruno Di Stefano (Stem Cells and Regenerative Medicine Center (STaR) y Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Baylor College of Medicine, EE. UU.), el Dr. Florian Grebien (St. Anna Children’s Cancer Research Institute, Austria) y el Dr. José Luis Sardina (Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, España) se centró en los aspectos postranscripcionales de la expresión génica en la leucemia mieloide aguda, la cual se sabe que está desregulada en las células cancerosas.
La expresión génica comprende todas las acciones que realiza un gen activo para que su información tenga impacto en la célula. Por lo general, significa hacer una copia en forma de ARN de su información (transcripción) y luego sintetizar proteínas a partir de esta copia (traducción). Las células tienen diversos mecanismos para controlar la expresión de los genes, incluyendo la regulación postranscripcional, y asegurar su funcionamiento. Cuando estos mecanismos se alteran, puede producirse una transformación oncogénica.
El equipo internacional descubrió que las células de leucemia mieloide aguda tenían un número inusualmente alto de P-bodies, estructuras celulares relacionadas con el procesamiento del ARN, un paso clave en la expresión génica. Al observarlas más de cerca, descubrieron que ARNs de genes supresores de tumores, aquellos genes que impiden la transformación oncogénica de la célula, se acumulaban allí y no se traducían, con lo que no podían producir sus proteínas y, por lo tanto, guiar el destino de la célula.
Aunque los investigadores aún no conocen todos los detalles de por qué este secuestro afecta preferentemente al ARN de genes supresores de tumores, la evidencia de este es sólida. De tal modo que, cuando los investigadores forzaron la disolución de los P-bodies, las células reanudaron sus programas anticancerígenos, reconfigurando su genoma, reiniciando patrones de expresión génica saludables y adoptando un comportamiento mucho más tolerable, ya sea muriendo o avanzando hacia un estado no proliferativo.
Cuando profundizaron en el mecanismo de secuestro en los P-bodies, el equipo encontró varias proteínas implicadas en la formación de estas intrigantes entidades celulares, especialmente DDX6. De hecho, la abolición de esta proteína, tanto in vitro como in vivo, en modelos animales de leucemia mieloide aguda y en xenoinjertos de células de pacientes de leucemia mieloide aguda, desestabilizó eficazmente la formación de los P-bodies, liberando los ARN atrapados en los mismos. En el transcurso de los experimentos, no se observaron efectos relevantes en células progenitoras sanas.
El Dr. José L. Sardina, investigador principal del Instituto Josep Carreras y coautor principal del estudio, considera que estos resultados son un paso importante en la investigación de la leucemia mieloide aguda: “la leucemia mieloide aguda es una enfermedad heterogénea, por lo tanto, encontrar una vía molecular que pueda ser un talón de Aquiles para múltiples subtipos y mutaciones diferentes de esta leucemia es muy emocionante. De igual importancia es el hecho de que la pérdida de P-bodies tuvo poco efecto sobre la producción de células sanguíneas normales, lo que demuestra el potencial de terapias dirigidas a la formación de P-bodies en la leucemia mieloide aguda”.
Con estos resultados, los investigadores no solo comprenden mucho mejor los mecanismos internos que conducen a la transformación oncogénica en la leucemia mieloide aguda, sino que además son optimistas sobre el potencial de nuevas terapias dirigidas a los P-bodies en esta leucemia y, tal vez, también en otras neoplasias malignas en el futuro.
El estudio ha sido publicado en Nature Cell Biology y ha contado con la valiosa participación de dos otros grupos de investigación del Instituto Josep Carreras: el grupo de la Dra. Biola M. Javierre y el del Dr. Pablo Menéndez. La investigación desarrollada en el laboratorio del Dr. Sardina ha recibido el apoyo de Worldwide Cancer Research, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades – Agencia Estatal de Investigación-, el Instituto de Salud Carlos III y CERCA (Generalitat de Catalunya).
Artículo científico: Kodali, S., Proietti, L., Valcarcel, G. et al. RNA sequestration in P-bodies sustains myeloid leukaemia. Nat Cell Biol. 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-024-01489-6
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