Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio internacional acaba de revelar que las personas con mutaciones que afectan la función del gen SETD1A presentan un riesgo a desarrollar esquizofrenia 35 veces mayor que el resto de la población así como un riesgo aumentado a otros desórdenes del desarrollo.

La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico complejo en el que intervienen tanto factores genéticos como ambientales. Diferentes estudios genómicos han mostrado que la base genética responsable de la esquizofrenia incluye la participación tanto de variantes genéticas de riesgo comunes en la población, como poco frecuentes y de nueva aparición. Sin embargo, esta compleja arquitectura genética ha dificultado la identificación de las variantes genéticas individuales responsables de la enfermedad y hasta el momento muy pocas han sido encontradas.

El nuevo estudio dirigido por el Wellcome Trust Sanger Institute analizó el exoma completo, la parte del genoma que codifica para proteínas, de más de 4.264 pacientes con esquizofrenia, 9.343 controles y 1.077 tríos de familias con la enfermedad, encontrando una fuerte asociación entre variantes de pérdida de función del gen SETD1A y el riesgo a desarrollar la enfermedad. Los investigadores encontraron variantes genéticas que afectan la función de SETD1A en 10 pacientes con esquizofrenia, 7 de los cuales también presentaban problemas de aprendizaje. Además, el equipo encontró cuatro portadores de este tipo de variante, muy poco frecuente en la población general, en una muestra de 4.281 niños con desórdenes del desarrollo, y dos portadores más en una muestra de casi 6.000 exomas de población finlandesa con síntomas neuropsiquiátricos.

SETD1A codifica para una enzima metiltransferasa encargada de catalizar la adición de un grupo metilo en posiciones concretas de la histona H3, componente de la cromatina. Esto hace pensar que las modificaciones de la cromatina, y la regulación de la expresión génica que se produce como resultado, constituyen un importante mecanismo molecular en el desarrollo de la esquizofrenia. Mutaciones en otros miembros de la familia a la que pertenece SETD1A, dan lugar a desórdenes mendelianos (causados por mutaciones en un único gen) que incluyen discapacidad intelectual lo que apoya el importante papel de las metiltransferasas y las consecuencias patológicas de su alteración.

Las variantes identificadas en el gen SETD1A son muy poco frecuentes en la población y además, se presentan en una pequeña fracción de los pacientes con esquizofrenia. No obstante, los resultados del trabajo proporcionan una nueva pieza en el rompecabezas de la esquizofrenia, el papel de la metilación de la cromatina, además de identificar un elemento común de la enfermedad con otros desórdenes del neurodesarrollo.

“Los resultados fueron sorprendentes, no sólo por encontrar con un elevado grado de certeza que el gen SETD1A estaba involucrado, sino también que los efectos del gen eran tan grandes,” indica Jeff Barret, director de uno de los grupos de investigación implicados en el trabajo, en el  Wellcome Trust Sanger Institute. “Los desórdenes psiquiátricos son enfermedades complejas que implican a muchos genes, y es extremadamente difícil encontrar pruebas concluyentes de la importancia de un único gen. Este es un resultado realmente emocionante para la investigación en esquizofrenia.”

“Tenemos un conocimiento muy limitado de cómo surge la esquizofrenia y esto ha frenado los intentos de desarrollar nuevos tratamientos,” indica Mike Owen, director del MRC Center for Neuropsychiatric Genetics and Genomics de la Universidad de Cardiff. “Los fármacos actuales, únicamente efectivos para aliviar algunos de los síntomas, pueden llevar a preocupantes efectos secundarios, y son inefectivas para una minoría de casos.” El investigador añade que los defectos en el gen SETD1A, que por sí mismo explica una pequeña cantidad de casos, podrían guiar hacia nuevas rutas moleculares como diana de fármacos terapéuticos  en un gran número de pacientes.

Referencia: Singh T, et al. Rare loss-of-function variants in SETD1A are associated with schizophrenia and developmental disorders. Nat Neurosci. 2016 Mar 14. doi: 10.1038/nn.4267.

Fuente: Strongest single gene conclusively implicated in schizophrenia. http://www.sanger.ac.uk/news/view/strongest-single-gene-conclusively-implicated-schizophrenia