Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio, recientemente publicado en el American Journal of Human Genetics revela que el síndrome de Curry-Jones está provocado por la presencia de mosaicismo mutacional en un gen que codifica para un componente clave de la ruta de señalización celular Hedgehog.

El síndrome de Curry-Jones es un desorden congénito caracterizado por la presencia de diferentes anomalías entre las que se encuentran la craniosinostosis, alteraciones de la piel en forma de parches, polisindactilia, y problemas en los ojos (microftalmia y coloboma) e intestino.  Considerada como una patología extremadamente poco frecuente, hasta el momento se había publicado información de únicamente 9 casos.

Las causas del síndrome Curry-Jones permanecían desconocidas hasta la publicación del estudio. Diferentes observaciones clínicas apuntaban a que la ruta de señalización Hedgehog podía estar implicada en el desarrollo de la patología y a que podía tratarse de una condición en mosaico (en la que los pacientes presentan poblaciones de células con las mutaciones responsables y poblaciones de células sanas, sin la mutación). No obstante, la secuenciación de los genes responsables de varios de sus componentes a partir de muestras de sangre había dado resultados negativos.

En una primera aproximación, los investigadores analizaron el exoma o parte codificante del genoma en muestras de fibroblastos de la piel obtenidos de biopsias de 3 pacientes con síndrome de Curry-Jones, y muestra de sangre de un paciente con sintomatología similar, no descrito previamente. El análisis de los datos no reveló ningún candidato a considerar, por lo que los investigadores decidieron comparar datos de dos tejidos diferentes de uno de los pacientes, con el objetivo de detectar posible mosaicismo.

De este modo detectaron la presencia en mosaico de una mutación en el gen SMO que da lugar a un cambio de aminoácido en la proteína que codifica. La mutación aparecía en la mitad de las lecturas de secuencias de ADN en una de las muestras de piel del paciente, y  a muy bajo nivel (en 2 de 40 lecturas) en la muestra obtenida del párpado. La variante identificada cumplía los criterios para considerar a SMO como candidato a causar el síndrome de Curry-Jones: autosómica (no parecía haber un sesgo hacia ninguno de los sexos), en mosaico, e implicada con la ruta Hedghog). SMO codifica para una proteína receptora de ligandos hedgehog, que reconoce la presencia de estas moléculas de comunicación celular fuera de la célula e inicia la cascada de señalización hacia el interior. La mutación identificada ha sido descrita previamente  en algunos tipos de cáncer como el carcinoma de células basales y meduloblastoma, donde se ha observado que mantiene activa la proteína sin que los ligandos activadores estén presentes.

Tras analizar diferentes tejidos de ocho pacientes con síndrome deCurry-Jones, el equipo identificó la misma mutación en el gen SMO  en pequeña proporción, en varios de los tejidos en todos los pacientes, confirmando la presencia de un mosaicismo. Sin embargo, el hecho de que se encuentre en mosaico en todos los pacientes sugiere que como mutación constitutiva (presente en todas las células del organismo) no es compatible con la vida.

Los resultados del trabajo muestran una estrategia efectiva para identificar genes responsables de patologías en el contexto de mosaicismo somático. Además, el efecto de la mutación identificada sobre la señalización Hedgehog abre nuevas vías terapéuticas para el síndrome de Curry-Jones, basadas en la utilización de los recientemente desarrollados inhibidores de esta ruta molecular.

Referencia: Twigg SR, et al. A Recurrent Mosaic Mutation in SMO, Encoding the Hedgehog Signal Transducer Smoothened, Is the Major Cause of Curry-Jones Syndrome. Am J Hum Genet. 2016 May 26. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.04.007.