Causas genéticas de los defectos en el tracto urinario y riñones en el síndrome de DiGeorge

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Mutaciones que afectan a la función del gen CRKL producen defectos en el tracto urinario y en los riñones en personas con síndrome de DiGeorge acaba de revelar un reciente estudio publicado en el New England Journal of Medicine.

El síndrome de DiGeorge es un desorden genético provocado por la deleción de la región cromosómica 22q11, que afecta a diferentes órganos como el corazón o el sistema nervioso y compromete la función del sistema inmunitario.

El área del cromosoma afectada por la deleción responsable del síndrome de DiGeorge contiene más de 40 genes diferentes. Entre ellos, se han identificado los responsables de algunos de los rasgos concretos que caracterizan al síndrome. Por ejemplo, la pérdida del gen TBX1 causa los defectos del corazón observados en los pacientes. Sin embargo, hasta el momento no se había identificado al gen o genes responsables de los problemas en los riñones y trato urinario, que se presentan en aproximadamente un 30% de los pacientes.

En el trabajo, los investigadores analizaron el ADN de 2.666 pacientes anomalías congénitas en el riñón y tracto urinario y más de 20.000 controles, buscando cambios en el número de fragmentos de copias de ADN asociados a la patología. El equipo detectó deleciones en la región 22q11.2 en 12 pacientes, frente a 2 de los controles y estimó que la existencia de microdeleciones en la región 22q11.2 del síndrome de DiGeorge es la segunda alteración genómica más común en los pacientes con alteraciones en el riñón y tracto urinario.

A partir de las deleciones detectadas en los 12 pacientes, los investigadores acotaron una región cromosómica responsable de las anomalías en riñón, en la que se encontraban 9 genes. El siguiente paso por tanto, sería determinar cuál o cuáles de esos genes eran los últimos responsables de causar la patología renal.  Con este fin, el equipo llevó a cabo estudios funcionales en embriones de pez cebra, en los que indujeron la pérdida de cada uno de los genes, para ver cómo afectaba al desarrollo. De este modo observaron que la pérdida de los genes snap29, aifm3 y crkl daba lugar a defectos renales en los embriones y que la pérdida de función de crkl por sí sola ya inducía defectos en el sistema renal. El papel de CRKL1 fue confirmado en un modelo en ratón, en el que la ausencia del gen producía anomalías en riñones y tracto urinario en los embriones.

Por último, al analizar el exoma de 586 pacientes con anomalías congénitas en el sistema urinario, los investigadores detectaron, en 5 de los pacientes, cambios en una de las copias del gen CRKL que afectaban a la síntesis o función de la proteína. CRKL codifica para una proteína adaptadora que regula la respuesta celular a diferentes factores de crecimiento. Estudios previos habían señalado su papel en el desarrollo de malformaciones cardiacas pero no se había estudiado su papel en riñones o tracto urinario.

Los autores concluyen el trabajo señalando a los genes SNAP29, AIFM3 y CRKL como críticos para la aparición de anomalías congénitas en el riñón y tracto urinario. Además, sugieren que CRKL actúa como principal gen inductor de este fenotipo.

Estos resultados resuelven una cuestión planteada hace décadas, la causa de los síntomas renales observados en los pacientes con Síndrome de DiGeorge y revelan nuevos factores genéticos relacionados con el desarrollo de defectos en el sistema urinario.

“Este estudio representa un paso crítico hacia la comprensión de las bases genéticas de los defectos congénitos de riñón asociados al síndrome de DiGeorge y en población general,” señala Sanna-Cherchi, profesora de medicina en la Universidad de Columbia y directora del trabajo. “Expandir nuestro conocimiento de la genética del desarrollo del riñón y las malformaciones nos proporcionará herramientas adicionales necesarias para diagnosticar esta variante de síndrome de DiGeorge y nos ofrece una potencial diana terapéutica.”

Investigación original: Lopez-Rivera E, et al. Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome. N Engl J Med. 2017 Jan 25. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1609009

Fuente: DiGeorge Syndrome Kidney Problems May Be Caused By Missing Gene. http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2017/01/25/digeorge-syndrome-kidney-problems-may-be-caused-by-missing-gene/