Amparo Tolosa, Genética Médica News

Las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en sus células en lugar de las dos copias habituales. Durante el desarrollo, esta diferencia de dosis tiene consecuencias importantes para el funcionamiento de las células y la supervivencia del embrión. Así, únicamente un 20% de los embriones con trisomías del cromosoma 21 progresa hasta un nacimiento exitoso.  ¿Cómo pueden estos embriones sobrevivir y superar las barreras impuestas por el cromosoma 21 extra?

Un reciente estudio de la Universidad de Ginebra y la Universidad de Lausanne sugiere que el genoma de las personas que nacen con Síndrome de Down contiene una carga baja de variantes genéticas deletéreas y esto hace que los efectos negativos de tener un cromosoma 21 adicional puedan ser compensados.

El genoma de cada persona contiene cientos de variaciones genéticas con efecto deletéreo o negativo que pueden influir en la regulación o función génica. Esta carga genética está bajo selección purificadora en la especie humana (aquella selección encargada de eliminar las mutaciones perjudiciales en la población). Por esta razón, los investigadores  propusieron que las personas que nacen con trisomía del cromosoma 21 poseen un genoma en el que la carga de variantes deletéreas es menor.

Para contrastar esta hipótesis los investigadores estudiaron el genoma de 288 personas con síndrome de Down, así como la expresión génica en fibroblastos de la piel de algunas de ellas. A partir de diferentes análisis el equipo encontró evidencias a favor de su planteamiento. En primer lugar observaron que las personas con trisomía del cromosoma 21 la carga de variantes genéticas deletéreas era menor que en los controles y/o estas variantes tenían un efecto menor sobre el fenotipo.  Además, los genes del cromosoma 21 mostraban una variación reducida en cuanto a los niveles de expresión génica, lo que los autores interpretan como una compensación de la trisomía producida por la reducción de variantes deletéreas que afecten a la expresión.

“Descubrimos que las personas con síndrome de Down tienen más reguladores que disminuyen la expresión de genes del cromosoma 21 lo que hace posible compensar por el exceso inducido por la tercera copia,” señala Konstantin Popapin, investigador del Centro de Genómica Integrativa de la Universidad de Lausanne y uno de los autores del trabajo.

Respecto a la expresión de los genes situados en los otros cromosomas, los investigadores observaron que en personas con trisomía del 21 el rango de expresión génica es más estrecho y concentrado en la media que en las personas cuya dotación cromosómica es la habitual. “El genoma de alguien con síndrome de Down está dirigido hacia la media óptima de funcionamiento,” señala Stylianos Antonarakis, profesor en la Universidad de Ginebra y director del trabajo.

Los resultados del trabajo sugieren que los individuos con desventajas genéticas muy grandes como por ejemplo, una trisomía del cromosoma 21, pueden escapar a la letalidad embriónica  si la carga en variantes deletéreas de su genoma es lo suficientemente baja.

Futuros estudios que evalúen en profundidad la carga de las variantes genéticas deletéreas en aquellas personas que poseen alteraciones genéticas importantes, señalan los autores, proporcionarán información sobre qué hace que de los embriones con las mismas alteraciones cromosómicas unos progresen y otros no, o por qué personas con la misma mutación grave manifiestan unos síntomas y otras no.

Investigación original: Popadin K, et al. Slightly deleterious genomic variants and transcriptome perturbations in Down syndrome embryonic selection. Genome Res. 2018 Jan;28(1):1-10. doi: http://dx.doi.org/10.1101/gr.228411.117

Fuente: The Down’s syndrome “super genome”. https://www.unige.ch/communication/communiques/en/2018/cdp180119/