Amparo Tolosa, Genética Médica News

Por primera vez un paciente humano ha recibido un tratamiento dirigido a modificar su material hereditario administrado de forma directa a su torrente sanguíneo.

Brian Madeux , paciente afectado por una enfermedad hereditaria conocida como síndrome de Hunter, podría ser la primera persona en haber recibido directamente en  su circulación sanguínea una terapia génica destinada a modificar el material hereditario de algunas de sus células, según anunciaba ayer en exclusiva la agencia de noticias  Associated Press.

Madeux presenta síndrome de Hunter, también conocido como mucopolisacaridosis de tipo II. Esta enfermedad, que afecta a diversos tejidos, está causada por la presencia de mutaciones en el gen IDS, que codifica para la enzima iduronato sulfatasa, implicada en la degradación de los glicosaminoglicanos. Cuando la actividad de esta proteína está alterada o desaparece, los glicosaminoglucanos se acumulan en los lisosomas de la célula hasta llegar a resultar tóxicos y comprometer las funciones de la célula, dando lugar a la aparición de la enfermedad.

En la actualidad, el tratamiento más efectivo para el síndrome de Hunter es administrar a los pacientes la enzima defectuosa o ausente mediante inyecciones periódicas. Sin embargo, la terapia enzimática no es una cura y aunque los enfermos experimentan mejoría, los daños en los diferentes tejidos afectados mantienen su progresión y muchos pacientes mueren antes de alcanzar los 20 años de edad.

La nueva terapia génica diseñada por los investigadores no está destinada a reparar directamente el gen IDS defectuoso en todas las células del organismo, sino a hacer que las células hepáticas produzcan  suficiente enzima funcional para evitar los efectos adversos de su deficiencia. Para ello, utiliza nucleasas de dedos de zinc como sistema de edición y virus adenoasociados como vectores para introducir los diferentes componentes del sistema de edición (el ADN correspondiente al gen IDS normal y el ADN que codifica la información para producir las nucleasas de dedos de zinc) en las células a las que están dirigidos, en este caso, las células del hígado.

La terapia, denominada SB-913, es administrada a los pacientes mediante una infusión directa en las venas. Una vez en la circulación sanguínea, los virus adenoasociados se dirigen de forma específica a las células del hígado y liberan en el interior de las mismas tanto las instrucciones para producir las nucleasas de dedos de zinc como las copias normales de gen IDS. Las nucleasas cortan el ADN  en una posición concreta del genoma, cerca del promotor del gen de la albumina, y permiten que durante la reparación del ADN se introduzca una copia normal del gen IDS en esa misma posición. De este modo se controla que haya una expresión constante del gen IDS, mediada por el promotor de la albumina y se evita que el gen pueda insertarse de forma aleatoria en el genoma y altere la función de otros genes.  Una vez producida por el hígado, la enzima iduronato sulfatasa será secretada al torrente sanguíneo desde donde será distribuida a los diferentes tejidos.

La terapia SB-913 ha sido desarrollada por investigadores de la empresa Sangamo Therapeutics y  su objetivo a largo plazo es hacer posible que los pacientes afectados por síndrome de Hunter puedan producir la enzima de la que carecen de forma constante y sin recurrir a múltiples dosis de tratamiento.  Sin embargo, a pesar de los prometedores resultados en ensayos preclínicos en modelos celulares y animales, todavía no se sabe si será efectiva o no en pacientes. Brian Madeux ha sido el primer paciente en recibir la terapia como parte de un ensayo clínico destinado a evaluar la seguridad y tolerancia del tratamiento.  En los próximos meses los investigadores deberán llevar a cabo diferentes análisis para determinar si ha tenido lugar la inserción del gen IDS en el genoma de las células hepáticas de los pacientes, si ha aumentado la producción de enzima iduronato sulfatasa y sobre todo si la terapia no induce efectos tóxicos o dañinos sobre los pacientes que participan en el ensayo.

Esta no es la primera vez que se utiliza terapia génica en humanos. No obstante sí es la primera vez que se administra directamente a un paciente un sistema para modificar de forma irreversible su genoma. Los ejemplos de modificación del genoma humano con fines terapéuticos llevados a cabo hasta la fecha han seguido la aproximación conocida como terapia génica ex vivo, mediante la cual se toman células del paciente, se modifican genéticamente en laboratorio y se vuelven a introducir en el paciente.  La terapia desarrollada por Sangamo Therapeutics  presenta la novedad de administrarse directamente al paciente y no había sido utilizada con anterioridad en humanos.

El tratamiento diseñado frente al síndrome de Hunter de Sangamo Therapeutics ha recibido la denominación de medicamento huérfano por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. En la actualidad la empresa tiene varios ensayos clínicos abiertos destinados a evaluar terapias con nucleasas de dedos de zinc, no sólo en síndrome de Hunter sino también en otras enfermedades causadas por deficiencia de enzimas concretas, como la hemofilia.

Fuentes:

Sangamo Announces Treatment of First Patient in Landmark Phase 1/2 Clinical Trial Evaluating In Vivo Genome Editing for MPS II. https://investor.sangamo.com/press-releases/detail/381/sangamo-announces-treatment-of-first-patient-in-landmark

AP Exclusive: US scientists try 1st gene editing in the body. https://www.apnews.com/4ae98919b52e43d8a8960e0e260feb0a/AP-Exclusive:-US-scientists-try-1st-gene-editing-in-the-body

Ascending Dose Study of Genome Editing by the Zinc Finger Nuclease (ZFN) Therapeutic SB-913 in Subjects With MPS II. https://clinicaltrials.ucsf.edu/trial/NCT03041324