El síndrome de cáncer por deficiencia en la reparación bialélica de errores en el emparejamiento del ADN (bMMRD, en sus siglas en inglés), también conocido como Síndrome Turcot de tipo 1, es un síndrome de predisposición al cáncer infantil caracterizado por la aparición temprana de cáncer en múltiples órganos, principalmente tumores cerebrales o hematológicos y cáncer colorrectal, lo que tiene como consecuencia que muchos de los pacientes no lleguen a la edad adulta. El bMMRD está causado por la presencia de mutaciones heredadas en las dos copias de uno de los genes implicados en la ruta molecular de reparación de errores en el emparejamiento del ADN (genes MMR), es decir, en uno de los mecanismos celulares que previenen la aparición de mutaciones durante la replicación del ADN.
Un estudio reciente publicado en Nature Genetics ha descubierto que los niños con bMMRD pueden desarrollar miles de mutaciones en muy poco tiempo, además de identificar el mecanismo por el que esto se produce: una mutación en las células tumorales en un gen clave para reparar los errores introducidos en el ADN durante su replicación.
En el trabajo, los investigadores analizaron, a nivel de secuencia y de expresión, el genoma de 17 muestras de cáncer hereditario obtenidas de 12 pacientes con bMMRD, y compararon las mutaciones identificadas con las incluidas en las bases de datos de más de 7.000 otros cánceres. Lo que encontraron fue que en todas las muestras obtenidas de tumores cerebrales malignos de los pacientes, se había producido una enorme cantidad de mutaciones puntuales, casi 8.000 de media en regiones codificantes, lo que supone más de 200 veces más mutaciones de las que se observan en otros cánceres pediátricos. Esta tasa de mutación no se debía a las mutaciones en los genes de reparación de errores en el emparejamiento del ADN que habían heredado los pacientes, sino a mutaciones somáticas en las enzimas polimerasas que participan en la síntesis de ADN y que con su actividad de prueba de lectura constituyen el segundo mecanismo celular de prevención de mutaciones durante el proceso de copia del material hereditario. Así, los autores reconocen la presencia de mutaciones patológicas en los genes de las polimerasas, POLE y POLD1, como el interruptor que activa la acumulación de mutaciones en las células tumorales de los pacientes.
“ En otros síndromes de predisposición al cáncer como BRCA2 y el síndrome de Li Fraumeni, sabemos que existe una mutación genética que predispone al individuo al cáncer, pero no conocemos la mutación secundaria o gen conductor que provoca realmente la aparición del cáncer,” indica Uri Tabori, investigador del Hospital Infantil de Toronto, Canadá y uno de los directores del trabajo. “Nuestros hallazgos indican cuál es el activador genético que provoca la gran oleada de mutaciones de cáncer en los pacientes con bMMRD. La mutación secundaria en la enzima polimerasa provoca una firma de mutaciones única que está presente en un 100% de los casos.”
Los investigadores también estudiaron la evolución de aparición de mutaciones y concluyeron que en los pacientes con mutaciones bialélicas en genes MMR que presentan mutaciones en el gen de la polimerasa E, la capacidad de prevenir la aparición de mutaciones está completamente anulada, lo que da lugar a la acumulación de éstas sin control, hasta llegar a un límite (20.000 mutaciones en región codificante en menos de 6 meses) en el cual se compromete la supervivencia de la célula cancerosa. Este límite resulta crucial, ya que podría suponer el punto débil de las células tumorales. En este sentido, si se identificaran fármacos que empujaran a las células cancerosas más allá de su límite de carga mutacional, esto podría llevar a su muerte de una forma dirigida.
Mientras tanto, los resultados obtenidos en el estudio han permitido, por una parte, establecer cómo se desarrolla el cáncer asociado al bMMRD y por otra, tener una herramienta para detectar que niños tienen más riesgo a desarrollar múltiples cánceres, ya que la carga mutacional de los que tienen el síndrome de predisposición al cáncer descrito en el trabajo es muy alta. “Hemos sido capaces de describir cuántas mutaciones se desarrollan, cómo de rápido ocurren, cuántas mutaciones puede mantener el tumor y el tipo de mutación que tiene lugar, la cual hemos encontrado única para los cánceres bMMRD,” afirma Adam Shlien, uno de los primeros autores del trabajo.
Referencia: Shlien A, et al. Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers. Nat Genet. 2015 Feb 2. doi: 10.1038/ng.3202.
