Rubén Megía González, Genotipia
Investigadores del Centro de Investigaciones sobre la Audición en Oregón, han conseguido revertir los síntomas del síndrome de Usher en un modelo de ratón, gracias al tratamiento in utero con un oligonucleótido antisentido. En el estudio, publicado el pasado 6 de abril en la revista Nucleic Acid Research, los autores se basaron en la acción del oligonucleótido antisentido sintético, ASO-29.
El síndrome de Usher es una enfermedad genética del desarrollo que afecta a aproximadamente 9 de cada 100 000 personas en todo el mundo. Hasta ahora, se han identificado tres tipos principales de esta enfermedad. En concreto, el síndrome de Usher de tipo 1 afecta al 40% de todos los enfermos con este síndrome y está caracterizado por una deficiencia auditiva grave y no progresiva, que se observa desde edades muy tempranas. Una de las causas de la aparición del síndrome de Usher de tipo 1 es la pérdida de función del gen USH1C, que codifica la proteína harmonina, una proteína esencial en la unión de los estereocilios del oído interno.
En los últimos años se han desarrollado y actualizado diferentes métodos para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por este síndrome, como los audífonos o los implantes cocleares. Sin embargo, todavía no existe una cura definitiva para los afectados por el síndrome de Usher.
En el estudio publicado el pasado 6 de abril, el equipo de investigadores plantea un nuevo método para evitar la sordera relacionada con el síndrome de Usher de tipo 1. El tratamiento consiste en la inyección in utero de un oligonucleótido, es decir, un ácido nucleico de corta longitud (entre 13 y 25 nucleótidos aproximadamente), cuya secuencia es complementaria a la de un ARN mensajero objetivo. El oligonucleótido antisentido sintético utilizado en este estudio, ASO-29, es capaz de detectar y unirse al ARN mensajero resultante de la transcripción del gen Ush1c, el homólogo en ratones del gen USH1C humano.
Durante su investigación, los autores determinaron que ASO-29 es capaz de rescatar la capacidad auditiva y mejorar el funcionamiento del oído interno en los ratones tratados. Esto es debido a que ASo-29 es capaz de modular el pre-ARN mensajero codificado en el gen Ush1c alterado y, por tanto, de corregir los niveles de la proteína harmonina en las células estereociliadas del oído interno. Los investigadores observaron, además, que los efectos de este oligonucleótido antisentido se mantienen hasta la edad adulta.
Para estudiar el efecto de ASO-29, los investigadores trataron embriones de ratón de 12 días, cuyo oído interno se encontraba en desarrollo. En concreto, utilizaron ratones con mutaciones en el gen Ush1c en homocigosis, que desarrollarían problemas similares al síndrome de Usher humano tras su nacimiento.
En un primer paso del estudio, los autores inyectaron directamente el oligonucleótido en el oído interno de algunos de los embriones de ratón homocigotos para la mutación en Ush1c, mientras que el resto fueron tratados con un oligonucleótido control. Tras la inyección, observaron un aumento significativo en la expresión de harmonina en las células estereociliadas del oído interno en ratones tratados con ASO-29, en comparación con ratones no tratados. Además observaron en los ratones tratados una distribución de la proteína harmonina similar a la de ratones heterocigotos sin problemas del desarrollo del oído interno.
Una vez finalizado el desarrollo de los ratones, se evaluó y comparó la capacidad auditiva de todos los ratones nacidos Los resultados indicaron que los ratones a los que habían inyectado el oligonucleótido antisentido tenían una capacidad auditiva significativamente mayor a la observada en ratones no tratados con ASO-29. Para comprobar la persistencia de la mejora auditiva tras el tratamiento, los autores hicieron un seguimiento de los ratones durante 220 días tras el nacimiento de los ratones. Los resultados determinaron que la capacidad auditiva rescatada por la acción de ASO-29 se mantenía hasta la edad adulta en los ratones tratados.
Este estudio demuestra que la administración directa del oligonucleótido antisentido ASO-28 es capaz de restaurar la función auditiva en embriones de ratón con deficiencias en la función de Ush1c y sirve como punto de partida para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a pacientes con síndrome de Usher. Sin embargo, todavía es pronto para poder extrapolar esta técnica a la salud humana, ya que se trata de un método experimental y muy invasivo (ha de realizarse en el útero materno). Los autores esperan poder experimentar con nuevos modelos animales más similares a los humanos, para poder mejorar el tratamiento y observar sus posibles efectos secundarios más detenidamente.
Artículo Original: Wang L et al. Fetal antisense oligonucleotide therapy for congenital deafness and vestibular dysfunction. Nucleic Acids Res. 2020 May 21;48(9):5065-5080. doi: 10.1093/nar/gkaa194.
Fuente: New OHSU research suggests in-womb gene correction. https://news.ohsu.edu/2020/04/06/new-ohsu-research-suggests-in-womb-gene-correction
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