Carlos Sebastián^1,2, Sita Kugel^1,2 y Raul Mostoslavsky^1,2,3.

 ¹The Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School

²The MGH Center for Regenerative Medicine, Harvard Medical School

³The Broad Institute of Harvard and MIT

Una serie de evidencias acumuladas durante los últimos años ha demostrado que los cambios en la estructura de la cromatina desempeñan un papel esencial en procesos tumorales. Sin embargo, y a pesar de la identificación de varias proteínas remodeladoras de la cromatina cuya función está alterada en determinados tumores, los mecanismos moleculares de cómo estas proteínas controlan la iniciación y el crecimiento de un tumor no están del todo claros. Un nuevo estudio, realizado en el Massachusetts General Hospital Cancer Center (asociado a la Facultad de Medicina de Harvard) y liderado por Sita Kugel (investigadora postdoctoral) y Raul Mostoslvasky (profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard), ha descubierto un nuevo programa epigenético clave en la supresión del cáncer de páncreas (Kugel et al., 2016). En este trabajo, en el que también han participado investigadores del Broad Institute, los autores han descubierto que la proteína SIRT6, que controla la estructura de la cromatina mediante la desacetilación de histonas, inhibe la progresión del adenocarcinoma ductal de páncreas a través del control epigénetico de la proteína Lin28B.

El adenoma ductal de páncreas (o PDAC, por sus siglas en inglés) representa el 90% de los tumores pancreáticos y es una de las neoplasias más agresivas y de peor pronóstico, debido, principalmente, a su rápida progresión y diagnóstico tardío. Un gran número de estudios realizados por varios laboratorios han ayudado a esclarecer la biología de este tipo de cáncer, estableciendo un modelo según el cual una serie de alteraciones genéticas resulta en una progresión tumoral gradual desde lesiones pre-neoplásicas hasta el adenocarcinoma invasivo y metastático. Estas lesiones incluyen mutaciones y/o amplificaciones del oncogen KRAS, la pérdida del supresor de tumores p16INK4A, y la posterior inactivación de TP53 y algunos componentes de la vía de señalización del TGFb (Ryan et al., 2014). Sin embargo, en base a este modelo, no se han podido identificar vías terapéuticas efectivas para hacer frente a este tipo de tumor y, por tanto, es de vital importancia encontrar nuevos mecanismos implicados en la patogénesis de esta devastadora enfermedad. Es aquí donde cobran importancia las proteínas remodeladoras de la cromatina ya que, mediante la regulación de amplios programas transcripcionales, dotan a las células tumorales de la plasticidad necesaria para adaptarse a su entorno, favoreciendo el crecimiento y progresión del tumor. En este sentido, el laboratorio del Profesor Mostoslavsky ha identificado recientemente SIRT6 como un potente supresor tumoral en cáncer colorrectal (Sebastian et al., 2012b). SIRT6 es un miembro de la familia de desacetilasas conocidas como sirtuinas, las cuales han sido implicadas en varios procesos biológicos, tales como la respuesta al daño genético y la reparación del ADN, el metabolismo, el envejecimiento y el cáncer (Sebastian et al., 2012a). SIRT6 inhibe la iniciación y el crecimiento tumoral impidiendo la reprogramación metabólica necesaria para la proliferación de las células cancerosas, las cuales necesitan un gran aporte de energía y metabolitos para sintetizar las macromoléculas y los componentes esenciales que formarán una nueva célula (Sebastian et al., 2012b). SIRT6 controla esta adaptación metabólica reprimiendo la actividad transcripcional de dos factores de transcripción claves en este proceso, HIF-1a y MYC, a través de la desacetilación de H3K9 y H3K56, dos residuos en la histona H3 cuya acetilación es clave para la apertura de la cromatina y la iniciación de la transcripción génica (Sebastian et al., 2012b; Zhong et al., 2010).

El punto de partida de este nuevo trabajo fue la observación de que tanto el número de copias del locus génico donde reside SIRT6 como su expresión se encuentran disminuidos en un gran número de tumores de páncreas y líneas celulares derivadas de ellos (Kugel et al., 2016; Sebastian et al., 2012b), sugiriendo que SIRT6 podría tener un papel clave en este tipo de cáncer. Con el objetivo de estudiar esta posibilidad, los investigadores eliminaron las dos copias del gen Sirt6 en un modelo murino que recapitula las alteraciones genéticas que ocurren en PDAC (activación de KRAS y pérdida de TP53). Estos ratones desarrollaron tumores mucho más rápido que los ratones a los cuáles no se les eliminó Sirt6 y, además, estos tumores se manifestaron de forma más agresiva, observándose un incremento en el número de metástasis en el hígado y los pulmones. A diferencia de lo que ocurre en el modelo de cáncer colorrectal empleado en el primer estudio (Sebastian et al., 2012b), el papel de SIRT6 como supresor de tumores en PDAC no depende de su control sobre el metabolismo de las células tumorales, sino de la represión de la expresión de la proteína Lin28B. Los autores han encontrado que SIRT6, mediante la desacetilación de H3K56 y represión de la actividad transcripcional de MYC, inhibe la expresión de Lin28B. Lin28B es un regulador negativo de la familia de microRNAs let-7, los cuáles inhiben la expresión de varias proteínas asociadas con tumores de páncreas más agresivos. Por tanto, la ausencia de SIRT6 provoca un incremento en la expresión de Lin28B, el cuál, a su vez, inhibe la expresión de let-7 promoviendo la re-expresión de sus genes diana, favoreciendo de esta forma el crecimiento y progresión del PDAC.

Otro resultado importante de este estudio es que permite definir una nueva estratificación del PDAC. Analizando la expresión de SIRT6 y Lin28B en líneas celulares y muestras de PDAC procedentes de pacientes, los autores han identificado esta firma molecular (baja expresión de SIRT6, alta expresión de Lin28b) en un 30%  de los PDAC analizados. Además, estos tumores se asocian con un peor pronóstico, indicando que el eje SIRT6-Lin28B puede ser predictivo de la progresión del PDAC. Por último, dado que la proteína Lin28B no se expresa en las células normales adultas, estos resultados sugieren que Lin28B podría ser una excelente diana terapéutica, ya que podrían diseñarse inhibidores de su actividad que actuarían de forma altamente selectiva sobre las células tumorales en este tipo de cáncer de páncreas.

Referencia: Kugel, S., Sebastian, C., Fitamant, J., Ross, K. N., Saha, S. K., Jain, E., Gladden, A., Arora, K. S., Kato, Y., Rivera, M. N., et al. SIRT6 Suppresses Pancreatic Cancer through Control of Lin28b. Cell.2016. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.04.033.

Bibliografía

Ryan DP, et al. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med. 2014 Nov; 371 (22), 2140-2141. doi: 10.1056/NEJMc1412266.

Sebastian C, et al. From sirtuin biology to human diseases: an update. J Biol Chem. 2012 Dec; 287 (51), 42444-42452. doi: 10.1074/jbc.R112.402768.

Sebastian C, et al. The histone deacetylase SIRT6 is a tumor suppressor that controls cancer metabolism. Cell. 2012 Dec; 151 (6), 1185-1199. doi: 10.1016/j.cell.2012.10.047.

Zhong L, et al. The histone deacetylase Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hif1alpha. Cell. 2010 Jan; 140 (2), 280-293. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.041.