Cristian J Gonzalez-Colin, La Jolla Institute for Immunology

Una de las preguntas más frecuentes en genética es, ¿Por qué los individuos reaccionan de manera diferente hacia ciertas enfermedades? Un claro ejemplo de este fenómeno es la actual pandemia de COVID-19. Si bien este dilema se debe a múltiples factores, una de las principales razones radica en las diferencias genéticas entre los individuos y el papel que desempeñan en distintas células y tejidos, por ejemplo, en las células del sistema inmunitario.

En los últimos dos años, se han identificado variantes genéticas que se asocian con la susceptibilidad a la infección de COVID-19 y su severidad. Sin embargo, se había pasado por alto identificar los tipos celulares en donde estas variantes de riesgo tienen un impacto mayor, además de evaluar estos efectos en células del sistema inmunitario que son aquellas encargadas de combatir la enfermedad.

En nuestro estudio, publicado en la revista Nature Communications, utilizamos datos de asociación de genoma de la iniciativa COVID-19 Host Genetic Initiative junto con nuestros datos de Database of Immune Cell Expression, eQTLs, and Epigenomics (DICE), además de perfiles de accesibilidad de la cromatina de 13 distintos tipos celulares del sistema inmunitario, para priorizar genes y tipos celulares específicos afectados por COVID-19. Cada uno de estos tipos celulares tienen una actividad y programa característico, por lo que analizarlos por separado nos permite tener un panorama más amplio del sistema inmunitario y su capacidad de combatir la enfermedad.

Mediante el estudio, se encontraron diversas variantes asociadas a COVID-19 que modulan la expresión de genes importantes. Un ejemplo es, una variante de riesgo en el cromosoma 21 asociada con la reducción de la expresión del gen IFNAR2 que afecta a 12 de los 13 tipos celulares analizados. Este gen codifica para un receptor importante en la ruta de señalización implicada en la respuesta inmunitaria a virus como el SARS-CoV-2, aquel que causa COVID-19. Por lo tanto, esta asociación podría explicar la diferencia del grado de severidad entre distintas personas.

Por otro lado, también se encontraron asociaciones con efecto restringido a ciertos tipos celulares. Una de ellas, fue la asociada con el gen OAS1 en monocitos no-clásicos, uno de los tipos celulares del sistema inmunitario que se encargan de combatir al virus de la COVID-19 desde que éste invade el organismo. Dicho gen está implicado en la degradación de ARN viral (el material genético de virus como el SARS-CoV-2) y la activación a la respuesta viral. Esta variante genética lleva a una reducción de la expresión de OAS1 en monocitos no-clásicos, por lo que podría llevar a minimizar la respuesta inmunitaria contra infecciones virales. En otras palabras, individuos con una versión de esta variante genética podrían ser incapaces de montar una respuesta inmunitaria temprana y efectiva contra el SARS-CoV-2 una vez que éste invade su organismo, mientras que los que poseen una de las versiones alternativas generan una mejor respuesta contra el virus.

En conjunto, los resultados del estudio permitieron definir tipos celulares y genes que conducen a la susceptibilidad genética de la enfermedad por COVID-19. Esto también resalta cómo el uso del conocimiento de variantes genéticas puede ayudar a definir rutas moleculares y tipos celulares con relevancia en las distintas enfermedades y eventualmente, acercarnos a tratamientos más específicos.

Referencia: Schmiedel, B., Rocha, J., Gonzalez-Colin, C., Bhattacharyya, S., Madrigal, A., & Ottensmeier, C. et al. COVID-19 genetic risk variants are associated with expression of multiple genes in diverse immune cell types. Nature Communications. 2021; 12(1). doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-26888-3

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