Amparo Tolosa, Genética Médica News

Investigadores del Instituto Francis Crick en Reino Unido y la Universidad de Northwestern han identificado una región reguladora de la expresión del gen Sox9 que es necesaria para la determinación del sexo masculino: los ratones macho que carecen de este fragmento del genoma desarrollan ovarios en lugar de testículos.

Durante las primeras fases del desarrollo los embriones de mamífero tienen el potencial de dar lugar a un individuo del sexo femenino o del masculino. La expresión transitoria del gen Sry, localizado en el cromosoma Y, es lo que marca el inicio de las diferencias y lleva a se empiecen a formar las estructuras que darán lugar a las gónadas masculinas en lugar de las femeninas. En ausencia de señales procedentes de un cromosoma Y, el embrión desarrollará ovarios.

El gen Sox9, diana directa de Sry, juega un papel clave en la determinación del sexo. Cuando los niveles de proteína Sox9 son suficientes, se desarrollan testículos.  Si no lo son, se formarán ovarios. Mutaciones en el gen Sox9 dan lugar a problemas en el desarrollo del esqueleto (el gen también interviene en este proceso) y condiciones que afectan al desarrollo sexual. Además, cambios genéticos en la región reguladora del gen Sox9 pueden potencialmente afectar a sus niveles de expresión e influir en la determinación del sexo. De hecho, se conocen casos de personas con diferencias en el desarrollo del sexo que presentan cambios en la región genómica cercana al gen. Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado el alcance de su efecto sobre la determinación del sexo, ni cómo de decisiva podía ser la acción de las regiones reguladoras de la expresión del gen.

En el reciente estudio los investigadores utilizaron diferentes aproximaciones para identificar regiones del genoma intensificadoras de la expresión de Sox9 y generaron ratones transgénicos que carecían de cada una de ellas. De este modo encontraron un fragmento cuya presencia es esencial para el desarrollo de las gónadas masculinas.  Los ratones macho que carecían de este fragmento, localizado a 565 kilobases del gen Sox9, desarrollaban ovarios en lugar de testículos.

La región intensificadora identificada en ratón, denominada Enh13, se encuentra conservada en diferentes especies y forma parte de una región del genoma cuya pérdida lleva a que personas con dotación cromosómica XY (y por tanto, varones, cromosómicamente hablando) desarrollen órganos sexuales femeninos. Todo ello sugiere que, a pesar de haberse identificado en ratón, esta región podría ser igual de relevante en humanos.

Esta es la primera vez que se identifica un elemento no codificante del genoma con un impacto tan grande en la determinación del sexo. “Típicamente muchas de las regiones intensificadoras trabajan juntas para disparar la expresión génica, sin que ninguna de ellas tenga un efecto masivo”, señala Nitzan Gonen, primer autor del trabajo e investigador en el Instituto Francis Crick. “Identificamos cuatro regiones intensificadoras en nuestro estudio pero nos sorprendió mucho encontrar que una única de ellas era capaz por sí misma de controlar algo tan significativo como el sexo”.

Los resultados del trabajo proporcionan información de gran utilidad para el diagnóstico de pacientes con diferencias en el desarrollo del sexo, de los cuales sólo una pequeña proporción recibe un diagnóstico genético.

“Creemos que muchos pacientes no diagnosticados tienen mutaciones en regiones reguladoras como la que hemos identificado cerca de Sox9 y las regiones reguladoras no se investigan habitualmente mediante pruebas genéticas”, señala Isabella Salamone, investigadora en la Universidad Northwestern y una de los autores del trabajo. Al igual que ocurre con otros genes relacionados con la determinación del sexo, Sox9 interviene también en el desarrollo óseo. Salamone resalta la importancia de esta característica puesto que la presencia de mutaciones en estos genes o en su región reguladora puede afectar a la salud de los pacientes de diferente forma. “Conforme empecemos a entender las bases genéticas de estos trastornos podremos mejorar el cuidado a estos pacientes”, concluye la investigadora.

Investigación original: Gonen N, et al. Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aas9408

Fuente:  Non-coding DNA changes the genitals you’re born with. https://www.crick.ac.uk/news/science-news/2018/06/14/non-coding-dna-changes-the-genitals-youre-born-with/

Understanding the Epigenetics of Sex Determination. http://news.feinberg.northwestern.edu/2018/06/understanding-the-epigenetics-of-sex-determination/