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Descubren un nuevo mecanismo por el cual la obesidad podría estar favoreciendo el desarrollo de tumores

Benaiges E.1,2,3, Ceperuelo-Mallafré V. 1,2,3, Vendrell J. 1,2,3 and Fernández-Veledo S. 1,2

 

1 Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Endocrinology and Nutrition Service, Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII, 43007 Tarragona, Spain

2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM)-Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), 28029 Madrid, Spain

3 Rovira i Virgili University, 43003 Tarragona, Spain

 

En la actualidad existen evidencias claras que relacionan obesidad y cáncer (Allott et al. 2013). A pesar de que las causas y/o los mecanismos que conectan ambas enfermedades no son del todo conocidos, una de las hipótesis más aceptadas se basa en la disfunción del tejido adiposo (Wang et al. 2019). Trabajos recientes apuntan que las células madre de la grasa tienen un papel en la progresión del cáncer, por ejemplo, influyendo en las propiedades de las células del sistema inmune (Strong et al 2013, Hillers et al. 2018). De hecho, en el ambiente tumoral, los macrófagos desempeñan un papel clave en la progresión del tumor. No obstante, carecemos de una imagen clara de los mecanismos subyacentes a la reprogramación de los macrófagos en estas condiciones, acentuada aún más por el hecho de que las características y las funciones de estas células del sistema inmune siguen siendo enigmáticas y no existe un marcador específico para identificar a estos macrófagos tumorales.

En esta línea, investigadores del CIBERDEM, del Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV), de la Universitat Rovira i Virgili (URV), del Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII (HJ23) y del Hospital Verge de la Cinta de Tortosa proporcionan la primera evidencia de que la survivina, una proteína reguladora de los procesos de proliferación y muerte celular que habían encontrado previamente aumentada en las células madre derivadas de tejido adiposo de sujetos obesos (Ejarque et al. 2017), tiene un papel clave en los macrófagos tumorales.

La survivina altera las características de los macrófagos, aumentando su actividad protumoral

Los investigadores muestran que la survivina, producida en gran cantidad por las células madre del tejido adiposo en los pacientes obesos (Ejarque et al. 2017), es captada por los macrófagos que se encuentran en el ambiente tumoral y modifica sus características, aumentando su actividad pro-tumoral. Específicamente, estas células inmunes, que expresan a su vez una mayor cantidad de survivina, aumentan las propiedades migratorias e invasivas de diversos tipos celulares tumorales, más concretamente de cáncer de mama, hígado y colon.

Para tener una visión completa sobre el papel de los diferentes tipos de células en el microambiente tumoral, y valorar las diferentes interacciones celulares que puede haber, se realizaron cultivos heterotípicos de células madre del tejido adiposo, macrófagos y células cancerosas. Los investigadores observaron que la obesidad no solo potencia la producción de survivina por parte de las células madre, sino también por parte de los macrófagos. Es decir, los macrófagos son una fuente de survivina en el microambiente del tumor y esta survivina tiene un efecto sobre el propio macrófago tumoral (autocrino), y también en la célula cancerígena (paracrino), favoreciendo todo ello la progresión del tumor.

 

survivina
Resumen gráfico de los resultados del trabajo. En el microambiente tumoral, las células madre derivadas de tejido adiposo de sujetos obesos promueven un fenotipo de macrófago pro-tumoral a través de un mecanismo dependiente de survivina. Los macrófagos pro-tumorales también son una fuente de survivina, reforzando aún más las características malignas del cáncer. Imagen: Benaiges V, et al. 2021 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Survivina como un biomarcador específico de macrófagos tumorales

Los procesos tumorales están asociados a un tipo específico de macrófagos, sin embargo, sus características no están completamente definidas, y no existen marcadores específicos que definan claramente esta población celular. Por ello, descubrir biomarcadores únicos y específicos para los macrófagos residentes en el tumor es clave para avanzar en la investigación del cáncer. Una de las mayores limitaciones en este campo de estudio es la obtención de macrófagos residentes en el tumor, por ese motivo la mayoría de los estudios se basan en macrófagos cultivados in vitro sin tener en cuenta el microambiente tumoral.

En este trabajo, los investigadores analizan los macrófagos de líquido ascítico de pacientes con o sin neoplasia maligna. Este líquido, que se acumula en el abdomen en diferentes patologías, incluido el cáncer, contiene células tumorales y células inmunitarias, por lo que es una fuente muy valiosa de macrófagos tumorales. Los científicos observan que la survivina se expresa principalmente en los macrófagos de pacientes con cáncer. Su trabajo propone, por tanto, un nuevo biomarcador (la survivina) que podría ser de gran utilidad para identificar la presencia de macrófagos tumorales y por ende una mayor malignidad del cáncer.

A pesar de que es necesario continuar con la investigación en esta línea, los resultados de este trabajo pueden llegar a tener un gran impacto clínico ya que no solo se identifica un nuevo mecanismo implicado en la progresión tumoral sino también un nuevo biomarcador.

El trabajo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo -investigadores del Institut de Investigació Sanitària (IISPV), Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira i Vigili y el CIBERDEM- ha sido publicado en la revista Cellular Oncology.

Artículo de referencia: Benaiges, V. Ceperuelo-Mallafré, A. Madeira, R. Bosch, C. Núñez-Roa, M. Ejarque, E. Maymó-Masip, I. Huber-Ruano, M. Lejeune, J. Vendrell, S. Fernández-Veledo. Survivin drives tumor-associated macrophage reprogramming: a novel mechanism with potential impact for obesity. Cell Oncol (Dordr), 2021 Mar 12. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s13402-021-00597-x

Bibliografía:

Allott E.H. et al. Obesity and prostate Cancer: Weighing the evidence. Eur. Urol. 63, 800–809 (2013). doi: 10.1016/j.eururo.2012.11.013.

Ejarque M. et al. Survivin, a key player in cancer progression, increases in obesity and protects adipose tissue stem cells from apoptosis. Cell. Death Dis. 8, e2802 (2017). doi: 10.1038/cddis.2017.209.

Hillers L.E. et al. Obesity-activated adipose-derived stromal cells promote breast cancer growth and invasion. Neoplasia 20, 1161–1174 (2018). doi: 10.1016/j.neo.2018.09.004.

Strong A.L. et al. Obesity associated alterations in the biology of adipose stem cells mediate enhanced tumorigenesis by estrogen dependent pathways. Breast Cancer Res. 15, R102 (2013). doi: 10.1186/bcr3569.

Wang Y et al. Friend or foe: Multiple roles of adipose tissue in cancer formation and progression. J. Cell. Physiol. 234, 21436–21449 (2019). doi: 10.1002/jcp.28776.

 

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