Laia Richart¹, Francisco X. Real^{1, 2}, Víctor J. Sánchez-Arévalo Lobo¹

¹Epithelial Carcinogenesis Group, Cancer Cell Biology Programme, Spanish National Cancer Research Center- CNIO, Madrid, Spain.

²Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain.

La mayoría de los tumores humanos (hasta un 70%) presentan alteraciones de la expresión del oncogén c-MYC, debido a múltiples cambios genéticos: amplificaciones, translocaciones cromosómicas o una expresión aberrante causada por la acumulación de mutaciones en proteínas que regulan su expresión y estabilización. Son múltiples los artículos científicos que avalan la potencial utilidad de c-MYC como diana terapéutica. Sin embargo, inhibir su actividad transcripcional ha sido un reto difícil de superar durante todos estos años. En la actualidad el desarrollo del péptido Omomyc o la generación de inhibidores dirigidos hacia co-factores necesarios para la actividad transcripcional de c-MYC – un ejemplo es el inhibidor de Brd4, JQ-1- han dado resultados alentadores (Soucet L et al, 2008; Dawsib MA, et al 2012). Sin embargo, es mucho el trabajo que aún queda por hacer hasta demostrar su actividad antitumoral.

El oncogén c-MYC regula la expresión de cientos de genes -hasta un tercio del genoma- en una gran variedad de tipos celulares. Para activar la transcripción, c-MYC dimeriza con otro factor de transcripción, MAX; el heterodímero MYC-MAX es capaz de reconocer y unir las secuencias específicas del ADN denominadas “E-box” (CACGTG) (Adhikary S, Eilers M, 2005). Sin embargo en situaciones patológicas –donde existe sobreexpresión de c-MYC – éste es capaz de unir secuencias E-box no canónicas u otro tipo de secuencias. Esto hace extremadamente difícil el consensuar una firma genética para c-MYC. Recientemente Sabo y colaboradores han descrito un modelo que podría explicar esta variabilidad: la interacción de c-MYC con proteínas localizadas en la cromatina (remodeladores de cromatina, factores de transcripción, etc.) favorecería el posterior reconocimiento de los motivos de unión específicos por parte de c-MYC (Sabó et al., 2014). Apoyando esta teoría, Thomas y colaboradores han publicado recientemente que WDR5 (un remodelador de cromatina presente en múltiples complejos reguladores) es necesario para el reclutamiento de c-MYC al DNA y su actividad biológica (Thomas LR et al, 2015). Una vez unido a la cromatina, c-MYC es capaz de reclutar diferentes remodeladores, complejos de acetiltransferasas de histonas y proteínas asociadas con la maquinaria transcripcional.

Recientemente, nuestro grupo ha descrito la interacción de c-MYC con el remodelador de cromatina BPTF (Bromodomain PHD Finger Transcription Factor). BPTF forma parte del complejo regulador NURF (ATP-dependent Nucleosome Remodeling Factor) involucrado en el desplazamiento de nucleosomas. Hemos demostrado que el silenciamiento génico de la expresión de BPTF impide la activación del programa transcripcional de c-MYC y se asocia con un menor reclutamiento de c-MYC a sus genes diana y una disminución de la accesibilidad a la cromatina en estos genes (Richart L, et al., 2016). Dentro de las funciones de c-MYC que se vieron afectadas por el silenciamiento de BPTF destacan la proliferación celular y la respuesta a estrés replicativo, pero no la apoptosis. Esto nos llevó a pensar que BPTF era solo necesario para las funciones de c-MYC que son reguladas por unión directa al ADN; de hecho la función apoptótica de c-MYC viene regulada por su interacción con el factor de transcripción MIZ-1 y no por unión directa la cromatina (Adhikary S, Eilers M, 2005).

El análisis de los datos de expresión en múltiples tumores humanos nos permitió describir que los niveles de BPTF correlacionan positivamente con firmas genéticas de c-MYC en tumores en que dicha firma predomina, como es el caso del linfoma de Burkitt y los adenocarcinomas de colon, próstata y páncreas; sin embargo, esto no ocurría en otros tipos tumorales (como el meduloblastoma y el carcinoma de ovario) en que la firma genética predominante era la de otros miembros de la familia de MYC – como son N- o L- MYC.

Para validar el potencial terapéutico de la interacción de BPTF con c-MYC utilizamos el modelo genético de ratón Ela1-Myc, donde el oncogén se expresa bajo el promotor del gen de la elastasa; como consecuencia, estos ratones desarrollan siempre tumores de páncreas de tipo mixto ductal/acinar. La pérdida de un solo alelo de BPTF en estos ratones fue suficiente para retrasar el inicio y la progresión de dichos tumores, lo que avala la importancia de BPTF como diana terapéutica.

Nuestro trabajo sugiere que BPTF es necesario para la remodelación de la cromatina y la actividad transcripcional de c-MYC. La expresión prácticamente ubicua de BPTF en múltiples tejidos, su correlación con las firmas genéticas de c-MYC en diversos tipos tumorales y nuestros resultados en modelos animales, sugieren que su inhibición puede ser relevante desde el punto de vista terapéutico. Proponemos, por tanto, el desarrollo de inhibidores específicos contra dicha interacción, bien mediante péptidos de interferencia o mediante el desarrollo específico de inhibidores químicos capaces de bloquear dicha interacción.

Referencias:

Soucek L, et al. Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature. 2008 Oct 2;455(7213):679–83. Doi: 10.1038/nature07260

Dawson MA, Kouzarides T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell. 2012 Jul 6;150(1):12–27. Doi: 10.1016/j.cell.2012.06.013

Adhikary S, Eilers M. Transcriptional regulation and transformation by Myc proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005 Aug;6(8):635–45. Doi: 10.1038/nrm1703

Sabò A, Amati B. Genome recognition by MYC. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Feb;4(2). Doi: 10.1101/cshperspect.a014191

Thomas LR, et al. Interaction with WDR5 Promotes Target Gene Recognition and Tumorigenesis by MYC. Mol Cell. 2015 May 7;58(3):440–52. Doi: 10.1016/j.molcel.2015.02.028

Richart L, et al. BPTF is required for c-MYC transcriptional activity and in vivo tumorigenesis. Nat Commun. 2016;7:10153. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms10153